结合CSF-1R的抗体及其用途制造技术

本申请涉及一种分离的与CSF

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合CSF
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1R的抗体及其用途
[0001]相关申请和引用并入
[0002]本申请要求2019年5月15日提交的美国临时专利申请US 62/847,950的优先权。
[0003]上述申请、在上述申请中引用或在其审查过程中引用的全部文件(“申请引用文件”)，在本申请中引用或提及的所有文件(包括但不限于本文引用的所有文献、专利、公开的专利申请)(“本申请引用文件”)，在本申请引用文件中引用或提及的所有文件，以及本申请或任意本申请引用文件中提及的任何产品的制造商手册、说明书、产品规格和产品页，均通过引用的方式并入本申请，且可能在实施本专利技术时采用。更具体而言，所有参考文件均通过引用的方式并入本申请，如同各文件具体且个别地通过引用的方式并入。在本申请中提及的任何Genbank序列通过引用的方式并入本申请，这些Genbank序列为本申请最早有效递交日的序列。


[0004]大体而言，本申请涉及分离的单克隆抗体，特别是以高亲和力和功能性特异结合人CSF
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1R的单克隆抗体或其抗原结合部分。还提供一种编码该抗体或其抗原结合部分的核酸分子，以及表达该抗体或其抗原结合部分的表达载体、宿主细胞和方法。本申请还提供包含该抗体或其抗原结合部分的免疫结合物、双特异性分子、嵌合抗原受体、溶瘤病毒、和药物组合物，以及使用本申请CSF
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1R抗体或其抗原结合部分的治疗方法。

技术介绍

[0005]集落刺激因子1受体(CSF
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1R)，一种III型受体酪氨酸激酶，含有胞内激酶结构域、和构造在五个免疫球蛋白样亚结构域中的配体结合胞外域。其以较低量表达于造血干细胞，并以较高量表达于例如单核细胞和组织驻留巨噬细胞、破骨细胞和骨髓树突状细胞，并控制这些细胞类型的发展(Stanley ER and Chitu V，(2014)Cold Spring Harb Perspect Biol6(6)：a021857)。
[0006]CSF1和IL34是两个已知的CSF
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1R配体。IL34表达限制在中枢神经系统和皮肤，而CSF1为全身性表达(Baghdadi M et al.，(2018)Scientific Reports 8(1)：418)。这两种配体的差异化表达引起经由CSF
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1R的差异化时空调节。
[0007]CSF
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1R与CSF1或IL34结合，激活CSF
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1R信号通路，在胚胎发育、骨生理、先天免疫、炎症、组织修复和肿瘤微环境中发挥作用(Stanley ER and Chitu V，(2014)同上)。例如，研究表明，CSF
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1R信号通路会调节大多数循环和组织驻留巨噬细胞的产生、分化和稳态。CSF1和/或IL34表达的升高可能导致巨噬细胞功能失调，从而导致慢性炎性疾病如类风湿关节炎、骨关节炎和炎性肠病的发生。已证明，CSF1和IL34的双重阻断消除了小鼠模型中的关节炎或炎症性肠病(Lin W et al.，(2019)Frontiers in Immunology 10：2019)。
[0008]CSF1
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CSF
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1R相互作用也与癌症的发生和进展有关。近来已发现，在移植MC38肿瘤细胞的小鼠中，肿瘤相关巨噬细胞的聚集需要CSF1，而非IL34，已知肿瘤相关巨噬细胞可以产生免疫抑制因子并有助于免疫抑制细胞如Tregs(Lin W et al.，(2019)同上)。CSF1还支
持肿瘤微环境中的血管生成。除CSF1外，CSF
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1R也在许多肿瘤例如卵巢癌和子宫内膜癌中过表达，且CSF
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1R的表达与较大的肿瘤体积以及降低的生存率相关(KLUGER，et al.(2004)Clinical cancer research.10(1)：173
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177；SCHOLL，et al.(1994)Journal of the National Cancer Institute.86(2)：120
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126；et al.(1991)Cancer，67(4)：990
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996)。
[0009]CSF
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1R信号通路还被证实在骨重塑中发挥生理作用。基因敲除CSF
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1或CSF
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1R的动物均表现出骨质疏松表型。据报道，CSF1阻断显著地减少了转移性骨病和类风湿关节炎模型中的骨质疏松(Patel S and Player MR，(2009)Current Topics in Medicinal Chemistry 9(7)：599
‑
610)。
[0010]作为有潜力的治疗癌症、炎性疾病和骨质流失的候选药物，CSF
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1R抑制剂已经被研究多年。一种CSF
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1R抑制剂，培西达替尼(Pexidartinib)，于2019年获FDA批准用于腱鞘巨细胞瘤的治疗。然而，另一CSF
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1R抑制剂，卡比利珠单抗(Cabiralizumab)，一种靶向肿瘤相关巨噬细胞的单克隆抗体，在晚期胰腺癌的II期临床试验中未达主要终点。因此，需要额外的CSF
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1R抑制剂，特别是具有增强的结合亲和力和其他所需药物特性的抗体，以用于治疗上述疾病。
[0011]在本申请中对任何文件的引用或标示，并不意味着认为这些文件是本申请的现有技术。

技术实现思路

[0012]本申请提供一种分离的单克隆抗体，例如，小鼠源、嵌合或人源化的单克隆抗体，或其抗原结合部分，其结合CSF
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1R(例如人CSF
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1R)，并且相比于现有技术CSF
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1R抗体如卡比利珠单抗，具有相当的，如果不是更高的话，与人和/或猴CSF
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1R的结合亲和性/结合力，以及相当的，如果不是更高的话，对CSF
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1R
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CSF1/IL34相互作用的阻断活性。
[0013]因此，在一个方面，本申请涉及结合CSF
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1R的分离的单克隆抗体(例如小鼠、嵌合或人源化抗体)或其抗原结合部分，包含重链可变区，该重链可变区可以包含CDR1区、CDR2区和CDR3区，其中该CDR1区、CDR2区和CDR3区可以分别包含与(1)SEQ ID NOs：1、8和14；(2)SEQ ID NOs：2、9和15；(3)SEQ ID NOs：3、10和16；(4)SEQ ID NOs：4、11和17；(5)SEQ ID NOs：5、12和18；(6)SEQ ID NOs：5、12和19；(7)SEQ ID NOs：6、12和18；或(8)SEQ ID NOs：7、13和20具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、9本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种分离的结合CSF
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1R的单克隆抗体或其抗原结合部分，包括重链可变区，该重链可变区包含CDR1区、CDR2区和CDR3区，其中该CDR1区、CDR2区和CDR3区分别包含与(1)SEQ ID NOs：1、8和14；(2)SEQ ID NOs：2、9和15；(3)SEQ ID NOs：3、10和16；(4)SEQ ID NOs：4、11和17；(5)SEQ ID NOs：5、12和18；(6)SEQ ID NOs：5、12和19；(7)SEQ ID NOs：6、12和18；或(8)SEQ ID NOs：7、13和20具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。2.如权利要求1所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中该重链可变区包含与SEQ ID NOs：37、38(X1＝V、X2＝R、X3＝A；X1＝R、X2＝T、X3＝A；或X1＝R、X2＝T、X3＝V)、39、40、41、42、43、44或45具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。3.如权利要求1所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，包括轻链可变区，该轻链可变区包含CDR1区、CDR2区和CDR3区，其中该CDR1区、CDR2区和CDR3区包含与(1)SEQ ID NOs：21、27和32；(2)SEQ ID NOs：22、28和33；(3)SEQ ID NOs：23、29和34；(4)SEQ ID NOs：24、30和35；(5)SEQ ID NOs：25、29和36；或(6)SEQ ID NOs：26、31和34具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。4.如权利要求3所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中该轻链可变区包含与SEQ ID NOs：46、47(X1＝I、X2＝S、X3＝K、K4＝P；X1＝I、X2＝Y、X3＝T、X4＝L；X1＝L、X2＝S、X3＝T、X4＝L；X1＝I、X2＝S、X3＝T、X4＝L；或X1＝L、X2＝Y、X3＝T、X4＝L)、48、49、50、51、52、53或54具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。5.如权利要求3所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中该重链可变区和该轻链可变区包含与(1)SEQ ID NOs：1、8、14、21、27和32；(2)SEQ ID NOs：2、9、15、22、28和33；(3)SEQ ID NOs：3、10、16、23、29和34；(4)SEQ ID NOs：4、11、17、24、30和35；(5)SEQ ID NOs：5、12、18、25、29和36；(6)SEQ ID NOs：5、12、19、25、29和36；(7)SEQ ID NOs：6、12、18、25、29和36；或(8)SEQ ID NOs：7、13、20、26、31和34具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。6.如权利要求5所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中该重链可变区和该轻链可变区包含与(1)SE...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈明久，谭巍，夏树开，
申请(专利权)人：博奥信生物技术南京有限公司，
类型：发明
国别省市：