TIGIT抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种针对具有Ig和酪氨酸抑制基序结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)的抗体或其抗原结合片段；编码所述抗体或其抗原结合片段的核酸；携带所述核酸的载体；用所述载体转化的细胞；产生所述抗体或其抗原结合片段的方法；以及包含所述抗体或其抗原结合片段的用于预防或治疗癌症的组合物和用于组合施用的组合物。合物。合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TIGIT抗体及其用途


[0001]本专利技术涉及特异性结合TIGIT(具有Ig和酪氨酸抑制基序结构域的T细胞免疫受体)的抗体、其抗原结合片段、编码所述抗体或其抗原结合片段的核酸、包含所述核酸的载体、用所述载体转化的细胞、产生所述抗原及其抗原结合片段的方法、包含所述抗体或其抗原结合片段的用于预防或治疗癌症的组合物、以及用于与另一种治疗剂组合施用的包含所述抗体或其抗原结合片段的用于预防或治疗癌症的组合物。

技术介绍

[0002]涉及癌组织的情况多种多样，具体而言，免疫细胞可能无法接近癌组织，或者免疫细胞可能能够穿透到癌组织中但免疫应答可能被癌组织抑制。人体免疫系统具有免疫检查点系统，以抑制由T细胞过度增殖引起的超免疫应答。靶向在免疫检查点中所涉及的免疫检查点蛋白的免疫检查点阻断不直接靶向癌细胞，而是通过恢复位于肿瘤组织周围但活性被癌细胞表达的免疫抑制因子(CD80，TIGIT)降低的TIL(肿瘤浸润性淋巴细胞)、特别是CTL(细胞毒性T细胞)的活性，导致CTL消除癌细胞。在这种情况下，免疫检查点阻断通过防止T细胞抑制受体与癌细胞表面上的抑制因子之间的结合来阻断抑制性信号传导，并使其他刺激性信号传导有效，从而最终具有提高CTL活性的作用。
[0003]大量常规化学治疗剂的施用由于其严重的副作用不可避免地应停用。然而，免疫检查点阻断剂在总存活期、无进展存活期等方面展现出临床优势，并且仅引起轻微的副作用。另外，由于对治疗剂的获得性耐药性，当同一癌症复发时不能施用常规化疗剂，而由于免疫检查点阻断剂的施用引起的抗癌免疫应答在同一癌症复发时引起记忆应答，从而使得能够快速根除癌细胞。
[0004]关于免疫检查点阻断剂，伊匹单抗作为一种特异性针对免疫检查点受体CTLA
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4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原
‑
4)的单克隆抗体，已显示出治疗转移性恶性黑色素瘤的有效性。另外，正在开发特异性针对PD
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1(程序性细胞死亡蛋白
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1)和作为PD
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1配体的PD
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L1(程序性死亡蛋白配体
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1)的单克隆抗体。其代表性例子包括纳武单抗、派姆单抗、阿维鲁单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗等。PD
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1或PD
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L1抑制剂的作用见于各种肿瘤以及恶性黑色素瘤。
[0005]同时，TIGIT(＝Vstm
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3，WUCAM)是一种像PD
‑
1那样其表达在NK细胞和T细胞激活时被诱导的共抑制分子。癌细胞可以通过过度表达TIGIT的配体来抑制T细胞，从而逃避T细胞的攻击。预计抗TIGIT抗体可通过阻断癌细胞中存在的TIGIT对免疫活性的抑制来恢复癌症患者的免疫功能，从而防止癌症进展。
[0006]类似于PD
‑
1，TIGIT在CD8+CTL和CD4+ T辅助细胞中被诱导且表达，并且在FoxP3+ Treg(其在抑制癌组织中的免疫应答方面起主导作用)中与PD
‑
1一起持续表达，并且当Treg激活时被诱导且以高水平被表达。
[0007]目前已经报道了若干类型的抗TIGIT抗体(美国专利申请公开号2017
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0088613等)，但对具体机制的研究仍然不足，并且尚未开发出具有可作为实际治疗剂使用的功效的
抗体。因此，对具有高功效的TIGIT特异性抗体的需求仍在增加。
[0008]在此技术背景下，诸位专利技术人致力于开发特异性结合TIGIT的抗体。结果是，诸位专利技术人开发了以高亲和力结合TIGIT的抗TIGIT抗体，并发现该抗TIGIT抗体可充当有效的免疫肿瘤学药剂。在此基础上完成了本专利技术。

技术实现思路

[0009]本专利技术的一个目的是提供一种针对TIGIT的新颖抗体或其抗原结合片段。
[0010]本专利技术的另一个目的是提供一种编码所述抗体或其抗原结合片段的核酸。
[0011]本专利技术的另一个目的是提供一种包含所述核酸的载体、用所述载体转化的细胞及其产生方法。
[0012]本专利技术的另一个目的是提供一种包含所述抗体或其抗原结合片段的用于预防或治疗癌症的组合物。
[0013]本专利技术的另一个目的是提供一种通过将所述抗体或其抗原结合片段与另一种药物组合施用来预防或治疗癌症的组合物。
[0014]为实现上述目的，本专利技术提供了一种特异性结合TIGIT(具有Ig和酪氨酸抑制基序结构域的T细胞免疫受体)的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含由SEQ ID NO:3、6、9或12表示的重链CDR1，由SEQ ID NO:4、7或10表示的重链CDR2，由SEQ ID NO:5、8、11或13表示的重链CDR3，由SEQ ID NO:14、17、20、23或25表示的轻链CDR1，由SEQ ID NO:15、18、21或26表示的轻链CDR2，和由SEQ ID NO:16、19、22、24或27表示的轻链CDR3。
[0015]本专利技术还提供了一种编码所述抗体或其抗原结合片段的核酸。
[0016]本专利技术还提供了一种包含所述核酸的载体。
[0017]本专利技术还提供了一种用所述载体转化的细胞。
[0018]本专利技术还提供了一种产生所述抗原或其抗原结合片段的方法，所述方法包括(a)培养所述细胞，并且(b)从所培养的细胞中回收抗体或其抗原结合片段。
[0019]本专利技术还提供了一种包含所述抗体或其抗原结合片段作为活性成分的用于预防或治疗癌症的组合物。
[0020]本专利技术还提供了一种使用所述抗体或其抗原结合片段与另一种抗癌疗法组合来预防或治疗癌症的组合物。
附图说明
[0021]图1示出了scFv型抗TIGIT抗体的结合能力的测试结果。
[0022]图2示出了IgG型抗TIGIT抗体的结合能力的测试结果。
[0023]图3示出了用11种抗TIGIT抗体进行的对于TIGIT及其配体脊髓灰质炎病毒受体(PVR)的阻断测定的结果。
[0024]图4示出了通过Octet测量的抗TIGIT抗体的亲和力。
[0025]图5示出了通过BIACORE测量的抗TIGIT抗体的亲和力。
[0026]图6示出了在细胞表面表达的TIGIT与TIGIT候选抗体之间的结合能力。
[0027]图7示出了TIGIT候选抗体对作为TIGIT配体的PVR的竞争力。
[0028]图8示出了由于TIGIT候选抗体对TIGIT与PVR之间的结合的抑制作用导致的T细胞
激活的测定结果。
[0029]图9示出了用以确定TIGIT候选抗体是否能够结合小鼠、猴和人中的TIGIT的交叉反应的结果。
[0030]图10示出了使用调节性T细胞和CFSE标记的应答细胞的共培养确认调节性T细胞的功能被TIGIT候选抗体抑制的结果。
[0031]图11示出了确认TIGIT候选抗体的抗癌作用的结果。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种特异性结合TIGIT(具有Ig和酪氨酸抑制基序结构域的T细胞免疫受体)的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：由SEQ ID NO:3、6、9或12表示的重链CDR1；由SEQ ID NO:4、7或10表示的重链CDR2；由SEQ ID NO:5、8、11或13表示的重链CDR3；由SEQ ID NO:14、17、20、23或25表示的轻链CDR1；由SEQ ID NO:15、18、21或26表示的轻链CDR2；和由SEQ ID NO:16、19、22、24或27表示的轻链CDR3。2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：SEQ ID NO:3的重链CDR1、SEQ ID NO:4的重链CDR2、SEQ ID NO:5的重链CDR3、SEQ ID NO:14的轻链CDR1、SEQ ID NO:15的轻链CDR2和SEQ ID NO:16的轻链CDR3；SEQ ID NO:6的重链CDR1、SEQ ID NO:7的重链CDR2、SEQ ID NO:8的重链CDR3、SEQ ID NO:17的轻链CDR1、SEQ ID NO:18的轻链CDR2和SEQ ID NO:19的轻链CDR3；SEQ ID NO:9的重链CDR1、SEQ ID NO:10的重链CDR2、SEQ ID NO:11的重链CDR3、SEQ ID NO:20的轻链CDR1、SEQ ID NO:21的轻链CDR2和SEQ ID NO:22的轻链CDR3；SEQ ID NO:9的重链CDR1、SEQ ID NO:10的重链CDR2、SEQ ID NO:11的重链CD...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴惠英，宋恩贞，李恩姬，廉慧仁，南惠美，金妏径，李智园，慎重赫，许旻奎，林昭贞，林玉宰，林良美，元钟和，
申请(专利权)人：财团法人牧岩生命科学研究所，
类型：发明
国别省市：