一种抗siglec15抗体及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种抗siglec15抗体或其抗原结合片段及其用途以及药物组合物。本发明专利技术提供的抗siglec15抗体能够特异性地与siglec15结合，促进T细胞的增殖，激活T细胞分泌细胞因子。子。子。

【技术实现步骤摘要】
一种抗siglec15抗体及其应用


[0001]本专利技术属于肿瘤免疫疗法和分子免疫学领域，具体涉及一种抗siglec15抗体及其应用。

技术介绍

[0002]肿瘤免疫治疗已成为肿瘤治疗的一个最重要的手段，只有在识别癌细胞后，免疫系统才能够有效的进攻癌细胞，癌变是正常体细胞失去正常细胞调节功能，基因突变累计到一定程度的结果，但是，癌细胞能够把自己伪装成正常体细胞，巧妙的避开了免疫系统的攻击。肿瘤免疫治疗通过增强人体的免疫功能，使T细胞能更好的识别癌细胞，从而起到杀死癌细胞的作用。
[0003]T细胞的激活需要抗原启动，而细胞表面的配体
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受体的相互作用则可向T细胞传导正向或者负向信号，从而决定了免疫反应的方向。通过操控这些正向或者负向反应，则可选择性地放大免疫反应，从而达到消除肿瘤的目的。除了免疫反应的程度外，产生和执行反应的位置在肿瘤免疫治疗中也是至关重要的。在肿瘤微环境(TME)中选择性地扩大或者恢复免疫反应，是高效的癌症免疫治疗方法，并且没有过多的副作用。
[0004]2019年著名科学期刊《自然医学(Nature Medicine)》刊登了耶鲁大学医学院陈列平团队的这一研究报告，报告题目《Siglec
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15as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy》。正是由于抗siglec15抗体的抗癌作用可能与PD
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1/PDr/>‑
L1抗体是互补的，那些对PD
‑
1/PD
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L1抗体不响应的肿瘤，抗siglec15抗体可能就是它们的克星。科学研究团队通过研究发现siglec15这个跨膜蛋白可以持续抑制T细胞的活性，并且表现出了符合癌症免疫疗法的主要特性。简单来说，对绝大多数肿瘤而言，有PD
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L1高表达就没有siglec15；有siglec15高表达就没有PD
‑
L1。这将产生一种的与PD
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L1互补的新的免疫检查点siglec15抑制剂抗癌新药。
[0005]此外，siglec15是较新的免疫调节靶点，在肿瘤微环境能抑制免疫反应。siglec15在肿瘤微环境中的M2型巨噬细胞以及在包括肺癌、卵巢癌和头颈癌等在内多种人体肿瘤细胞中的表达上调，且其表达与PD
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L1是互斥的。现有技术表明，siglec15在体外和体内都能抑制抗原特异性T细胞反应。siglec15于抑制对癌症的免疫反应中发挥关键作用，通过阻断siglec15与其配体之间的相互作用而抑制siglec15活性。
[0006]siglec15有潜力成为是一系列免疫治疗新靶点中的第一个，来帮助对当前免疫治疗无反应的肿瘤患者。现阶段的研究表明，siglec15敲除小鼠没有发生自身免疫病或其他疾病，这表明，siglec15的阻断在正常细胞上并不会产生严重的副作用。目前关于第一个阻断siglec15免疫抑制性的新药的临床试验也正在进行。
[0007]本专利技术将siglec15作为免疫治疗的靶点，开发了新的抗siglec15抗体。

技术实现思路

[0008]针对现有问题的不足，本专利技术的第一个目的是提供一种抗siglec15抗体或其抗原
结合片段。
[0009]本专利技术的第二个目的是提供上述抗siglec15抗体或其抗原结合片段的编码基因。
[0010]本专利技术的第三个目的是提供上述抗siglec15抗体或其抗原结合片段的应用。
[0011]本专利技术的第四个目的是提供一种药物组合物。
[0012]本专利技术解决其技术问题采用的技术方案是：
[0013]一种抗siglec15抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段结合区域全部或部分包含在SEQ ID NO：183或SEQ ID NO：184所述的氨基酸序列内。
[0014]优选的，所述抗体以1nM或更小的K
D
结合siglec15。
[0015]更优选的，所述抗体以1pM或更小的K
D
结合siglec15。
[0016]优选的，所述抗体为鼠源抗体、纳米抗体、嵌合抗体、全人抗体、人源化抗体或抗体偶联物。
[0017]优选的，所述抗体为单特异性、双特异性、多特异性抗体或抗体偶联物。
[0018]优选的，所述双特异性抗体包括上述任一所述的抗体或其抗原结合片段，以及针对其他抗原和/或其他抗原表位的抗体或抗原结合片段。
[0019]更优选的，所述双特异性抗体为抗siglec15/CD3双特异性抗体、抗siglec15/PD
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1双特异性抗体、抗siglec15/PD
‑
L1双特异性抗体或抗siglec15/CD16A双特异性抗体。
[0020]优选的，所述抗体为单克隆抗体。
[0021]一种抗siglec15抗体或其抗原结合片段，包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链互补决定区CDR1、CDR2和CDR3，所述轻链可变区包含轻链互补决定区CDR1、CDR2和CDR3，其中，
[0022](a)重链可变区的CDR1，选自SEQ ID NO：41
‑
50，189，207，225的任一氨基酸序列，或与SEQ ID NO：41
‑
50，189，207，225的任一氨基酸序列具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％或以上同一性的序列，或与SEQ ID NO：41
‑
50，189，207，225的任一氨基酸序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换、插入或缺失)的氨基酸序列；
[0023](b)重链可变区的CDR2，选自SEQ ID NO：51
‑
60，190，208，226的任一氨基酸序列，或与SEQ ID NO：51
‑
60，190，208，226的任一氨基酸序列具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％或以上同一性的序列，或与SEQ ID NO：51
‑
60，190，208，226的任一氨基酸序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换、插入或缺失)的氨基酸序列；
[0024](c)重链可变区的CDR3，选自SEQ ID NO：61
‑
70，191，209，227的任一氨基酸序列，或与SEQ ID NO：61
‑
70，191，209,227的任一氨基酸序列具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％或以上同一性的序列，或与SEQ ID NO：61
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70，191，209，227的任一氨基酸序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换、插入本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗siglec15抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗体或其抗原结合片段结合区域全部或部分包含在SEQ ID NO：183或SEQ ID NO：184所述的氨基酸序列内。2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗体或其抗原结合片段以1nM或更小的K
D
结合siglec15。3.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗体为鼠源抗体、纳米抗体、嵌合抗体、全人抗体、人源化抗体或抗体偶联物。4.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗体为单特异性、双特异性、多特异性抗体或抗体偶联物。5.根据权利要求4所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述双特异性抗体包括权利要求1
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3任一所述的抗体或其抗原结合片段，以及针对其他抗原和/或其他抗原表位的抗体或抗原结合片段；优选的，所述双特异性抗体为抗siglec15/CD3双特异性抗体、抗siglec15/PD
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1双特异性抗体、抗siglec15/PD
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L1双特异性抗体或抗siglec15/CD16A双特异性抗体。6.根据权利要求1
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5任一所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗体为单克隆抗体。7.一种抗siglec15抗体或其抗原结合片段，包含重链可变区和轻链可变区，其特征在于，所述重链可变区包含重链互补决定区CDR1、CDR2和CDR3，所述轻链可变区包含轻链互补决定区CDR1、CDR2和CDR3，其中，(a)重链可变区的CDR1，选自SEQ ID NO：41
‑
50,189,207,225的任一氨基酸序列，或与SEQ ID NO：41
‑
50,189,207,225的任一氨基酸序列具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％或以上同一性的序列，或与SEQ ID NO：41
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50,189,207,225的任一氨基酸序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换、插入或缺失)的氨基酸序列；(b)重链可变区的CDR2，选自SEQ ID NO：51
‑
60,190,208,226的任一氨基酸序列，或与SEQ ID NO：51
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60,190,208,226任一氨基酸序列具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％或以上同一性的序列，或与SEQ ID NO：51
‑
60,190,208,226的任一氨基酸序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换、插入或缺失)的氨基酸序列；(c)重链可变区的CDR3，选自SEQ ID NO：61
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70,191,209,227的任一氨基酸序列，或与SEQ ID NO：61
‑
70,191,209,227的任一氨基酸序列具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％或以上同一性的序列，或与SEQ ID NO：61
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70,191,209,227的任一氨基酸序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换、插入或缺失)的氨基酸序列；(d)轻链可变区的CDR1，选自SEQ ID NO：71
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80,192,210,228的任一氨基酸序列，或与SEQ ID NO：71
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80,192,210,228的任一氨基酸序列具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％或以上同一性的序列，或与SEQ ID NO：71
‑
80,192,210,228的任一氨基酸序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换、插入或缺失)的氨基酸序列；(e)轻链可变区的CDR2，选自SEQ ID NO：81
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90,193,211,229的任一氨基酸序列，或与
SEQ ID NO：81
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90,193,211,229的任一氨基酸序列具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％或以上同一性的序列，或与SEQ ID NO：81
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90,193,211,229的任一氨基酸序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换、插入或缺失)的氨基酸序列；(f)轻链可变区的CDR3，选自SEQ ID NO：91
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100,194,212,230的任一氨基酸序列；或与SEQ ID NO：91
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100,194,212,230的任一氨基酸序列具有至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％或以上同一性的序列，或与SEQ ID NO：91
‑
100,194,212,230的任一氨基酸序列相比具有一个或多个(优选2个或3个)保守氨基酸突变(优选置换、插入或缺失)的氨基酸序列；优选的，所述重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别由氨基酸序列SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：51和SEQ ID NO：61组成，且所述轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别由SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：81和SEQ ID NO：91组成；优选的，所述重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别由氨基酸序列SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：52和SEQ ID NO：62组成，且所述轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别由SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：82和SEQ ID NO：92组成；优选的，所述重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别由氨基酸序列SEQ ID NO：43、SEQ ID NO：53和SEQ ID NO：63组成，且所述轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别由SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：83和SEQ ID NO：93组成；优选的，所述重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别由氨基酸序列SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：54和SEQ ID NO：64组成，且所述轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别由SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：84和SEQ ID NO：94组成；优选的，所述重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别由氨基酸序列SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：55和SEQ ID NO：65组成，且所述轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别由SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：85和SEQ ID NO：95组成；优选的，所述重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别由氨基酸序列SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：56和SEQ ID NO：66组成，且所述轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别由SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：86和SEQ ID NO：96组成；优选的，所述重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别由氨基酸序列SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：57和SEQ ID NO：67组成，且所述轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别由SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：87和SEQ ID NO：97组成；优选的，所述重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别由氨基酸序列SEQ ID NO：48、SEQ ID NO：58和SEQ ID NO：68组成，且所述轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别由SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：88和SEQ ID NO：98组成；优选的，所述重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别由氨基酸序列SEQ ID NO：49、SEQ ID NO：59和SEQ ID NO：69组成，且所述轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别由SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：89和SEQ ID NO：99组成；优选的，所述重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别由氨基酸序列SEQ ID NO：50、SEQ ID NO：60和SEQ ID NO：70组成，且所述轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3分别由SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜晓玲，吴崇兵，王艺臻，黄真真，周冲，
申请(专利权)人：盛禾中国生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：