端粒酶抑制剂用于治疗骨髓增生性病症和骨髓增生性肿瘤的用途制造技术

本发明专利技术涉及端粒酶抑制剂用于治疗骨髓增生性病症和骨髓增生性肿瘤的用途。本文提供用于减少诊断患有或认为患有诸如特发性血小板增多症(ET)等骨髓增生性病症的个体的肿瘤祖细胞增殖并且缓解相关症状的方法。本文还提供用于使用端粒酶抑制剂来将诊断患有或怀疑患有诸如ET等骨髓增生性病症的个体的血液中的血小板计数维持在相对正常范围的方法。

【技术实现步骤摘要】
端粒酶抑制剂用于治疗骨髓增生性病症和骨髓增生性肿瘤的用途本申请是申请日为2013年11月15日、中国申请号为201380069553.6、专利技术名称为“端粒酶抑制剂用于治疗骨髓增生性病症和骨髓增生性肿瘤的用途”的专利技术申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求于2012年12月7日提交的美国临时专利申请号61/734,941、于2013年3月15日提交的美国临时专利申请号61/799,069、于2013年3月15日提交的美国专利申请号13/841,711以及于2013年11月5日提交的美国临时专利申请号61/900,347的优先权，所述专利申请的公开内容以引用的方式整体并入本文。专利
本专利技术涉及使用端粒酶抑制剂化合物来治疗或预防与诸如特发性血小板增多症(ET)等骨髓增生性病症或肿瘤相关的症状的方法。背景恶性血液病是开始于诸如骨髓等造血组织的细胞中或免疫系统的细胞中的癌症形式。血液癌的实例是急性和慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及骨髓增生异常综合征。骨髓增生性肿瘤或MPN是血液肿瘤，其产生自骨髓中的肿瘤性造血骨髓祖细胞，诸如红细胞、血小板以及粒细胞的前体细胞。视疾病而定，肿瘤祖细胞的增殖导致白细胞、红细胞以及/或者血小板的任何组合的过量产生。这些过量产生的细胞也可能异常，从而导致额外的临床并发症。存在各种类型的慢性骨髓增生性病症。MPN疾病谱包括特发性血小板增多症(ET)、真性红细胞增多症(PV)、慢性髓性白血病(CML)、骨髓纤维化(MF)、慢性嗜中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病以及急性髓性白血病(AML)。骨髓增生异常综合征(MDS)是一组包括血液和骨髓的癌症的症状。骨髓增生异常综合征(MDS)包括诸如以下疾病：难治性贫血、难治性贫血伴胚细胞过多、难治性血细胞减少伴多系发育异常、难治性血细胞减少伴单系发育异常以及慢性髓单核细胞白血病(CMML)。特发性血小板增多症循环血液血小板是无核的，尽管它们保留少量的巨核细胞衍生的mRNA和全功能蛋白质生物合成能力(Gnatenko等,Blood101,2285-2293(2003))。特发性血小板增多症(ET)是一种骨髓增生性病症亚型，其特征为巨核细胞的肿瘤增殖增加、循环血小板数目增多以及大量血栓出血性事件(并不罕见的神经事件)(Nimer,Blood93,415-416(1999))。ET可在男性和女性中以相同频率见到，不过在30岁的额外女性发病峰值可解释在此年龄后女性的患病率明显较高。ET的分子基础仍有待确定，不过历史上它一直被认为是“克隆性”病症(El-Kassar等,Blood89,128(1997)；“EvidencethatETisaclonaldisorderwithorigininamultipotentstemcell”PJFialkow,Blood198158:916-919)。不同于ET血小板子集中明显的夸张的血小板体积，细胞在形态上与其正常对应物不可区分。目前没有可用于ET的功能或诊断测试，并且它仍然要通过排除其它潜在的血液病症来诊断，每年每100,000人2-3例的发病率估计值与其它类型的白血病一致，但归因于与ET相关的低死亡率患病率是至少十倍高。目前的ET治疗主要集中于预防血栓形成/出血发生，并且涉及血小板水平的非特异性降低。然而，这些现有治疗中无一者具体地说集中于促成对疾病状态负有责任的恶性肿瘤的肿瘤祖细胞。举例来说，用细胞毒性化疗治疗ET摧毁肿瘤细胞，同时将剩余的祖细胞留在适当位置。这产生了由祖细胞产生的新的肿瘤细胞和疾病状态的持续。此外，许多患有ET的个体对诸如羟基脲等一线治疗产生抗性，或因有害副作用而完全停止使用这些药物。真性红细胞增多症真性红细胞增多症(PV)患者的红血细胞产量明显增加。治疗是针对使过多的红血细胞数目减少。PV可在其过程的后期产生一个阶段，所述阶段使原发性骨髓纤维化与血细胞减少和骨髓发育不良以及纤维化相似。9号染色体上的JAK激酶2基因(JAK2)基因突变已在大多数PV患者中被确定，所述突变引起造血前体在体外的增加的增殖和存活。PV患者具有心血管和血栓形成事件及转化成急性髓性白血病或原发性骨髓纤维化的危险性增加。PV的治疗包括间歇性慢性放血术以使男性中血细胞比容维持低于45％而女性中低于40％。其它可能的治疗包括羟基脲、干扰素-α以及低剂量阿司匹林(aspirin)。骨髓纤维化骨髓纤维化或MF或原发性骨髓纤维化是在与ET相同的疾病谱中的骨髓增生性肿瘤。MF患者往往在其骨髓携带JAK2V617F突变中。ET偶尔演变成MF。JAK2抑制目前在鲁索替尼(ruxolitinib)(一种janus激酶抑制剂)被批准的国家里被认为是MF护理标准。没有证据表明诸如等JAK2抑制剂选择性抑制负责所述疾病白血病克隆细胞系的增殖并且因此，它们可能不具“疾病改善性。”急性髓性白血病急性髓性白血病(AML)是髓系血细胞系的癌症。AML是最常见的感染成年人的急性白血病。AML患者的异常白血细胞快速生长，其在骨髓中积累并且干扰正常血细胞的产生。正常骨髓由白血病细胞代替引起红血细胞、血小板以及正常白血细胞的减少。AML的症状包括疲劳、气短、易挫伤和出血以及感染的危险性增加。作为急性白血病，AML进展迅速并且如果不进行治疗，通常在数星期或数月内致命。AML护理标准是用旨在诱导缓解的化疗进行治疗；患者可能继续接受造血干细胞移植。骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征(MDS)是一组包括血液和骨髓的癌症的症状。骨髓增生异常综合征(MDS)包括诸如以下疾病：难治性贫血、难治性贫血伴胚细胞过多、难治性血细胞减少伴多系发育异常、难治性血细胞减少伴单系发育异常以及慢性髓单核细胞白血病。未成熟的造血干细胞(胚细胞)不变成健康红血细胞、白血细胞或血小板。胚细胞在骨髓中或在它们行进至血液中之后不久死亡。这为健康的白细胞、红细胞以及/或者血小板在骨髓中形成留下的空间较小。骨髓增生异常综合征(MDS)是涉及无效产生髓类血细胞的血液医学病状的集合。MDS患者往往发生严重的贫血并且需要经常输血。出血和感染的危险也分别因低或功能异常的血小板和嗜中性粒细胞而产生。在一些情况下，疾病恶化和患者发生由进行性骨髓衰竭引起的血细胞减少(低血细胞计数)。在一些情况下，疾病转化成急性髓性白血病(AML)。如果骨髓成髓细胞的总百分比升高超过特定截止值(WHO为20％并且FAB为30％)，则将转化成急性髓性白血病(AML)说成已发生。因此，需要的是用于骨髓增生异常增生性病症或肿瘤(诸如ET、PV、MF、CML以及AML)以及骨髓增生异常综合征的新治疗方法，其靶向负责所述疾病的恶性表型的肿瘤祖细胞，特别是在个体中对采取针对此病症的常用处方一线治疗具耐性或经历因采取针对此病症的常用处方一线治疗而产生的不良事件。在本说明书的通篇中，参考了多个专利、专利申请以及其它类型的出版物(例如期刊文章)。本文引用的所有专利、专利申请以及出版物的公开内容出于所有目的以引用的方式整体并入本文。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于缓解有需要的个体中至少一种与骨髓增生性肿瘤或骨髓增生异常综合征相关的症状的方法，所述方法包括：向所述个体施用临床有效量的端粒酶抑制剂，其中所述端粒酶抑制剂的施用缓解至少一种与骨髓增生性肿瘤或骨髓增生异常综合征相关的症状。/n

【技术特征摘要】
20121207 US 61/734,941;20130315 US 61/799,069;20131.一种用于缓解有需要的个体中至少一种与骨髓增生性肿瘤或骨髓增生异常综合征相关的症状的方法，所述方法包括：向所述个体施用临床有效量的端粒酶抑制剂，其中所述端粒酶抑制剂的施用缓解至少一种与骨髓增生性肿瘤或骨髓增生异常综合征相关的症状。


2.一种用于减少诊断患有或怀疑患有骨髓增生性肿瘤或骨髓增生异常综合征的个体的肿瘤祖细胞增殖的方法，所述方法包括：向所述个体施用临...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·J·斯图尔特，S·凯尔西，
申请(专利权)人：美国杰龙生物医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US