治疗骨髓增生异常综合征的方法技术

提供了在患有MDS的受试者中监测治疗疗效的方法。还提供了鉴定患有骨髓增生异常综合征(MDS)的受试者以用端粒酶抑制剂治疗的方法，和治疗MDS的方法。所述主题方法可以包含向所述受试者施用有效量的端粒酶抑制剂并评估从所述受试者获得的生物样品中的hTERT表达水平。在一些情况下，hTERT表达水平降低50％或更多鉴定了受益于用端粒酶抑制剂治疗的可能性增加的受试者。所述受试者可以未使用过HMA、来那度胺或两者进行治疗。在一些情况下，所述受试者被归类为患有低或中等1IPSS风险MDS和/或对红细胞生成刺激剂(ESA)复发性的/难治性的MDS。在一些情况下，端粒酶抑制剂为伊美司他钠。钠。钠。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】DP.,《梅奥临床程序(Mayo Clinic Proc.)》2015；90(7):969
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983)。对在意大利1992年至2004年间根据WHO标准诊断为MDS的426例患者的回顾性数据的分析表明，每月2个单位的输血要求使患有MDS的患者的预期寿命缩短约50％(Malcovati等人，《血液学》2006)。
[0008]MDS的治疗策略主要基于IPSS评分。在归类为IPSS中等2或高风险(较高风险MDS)的患者中，其中如果未治疗，中位生存期仅为约12个月，则治疗目标是改变病程，避免进展为AML，并延长生存期。在归类为IPSS低或中等1风险(较低风险MDS)的患者中，生存期较长，但许多患者死于除MDS以外的原因。对这些患者进行的治疗主要旨在改善血细胞减少症和输血的后果，并提高生活质量(Ades等人，《柳叶刀(Lancet)》2014；383(9936):2239
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2252)。
[0009]对于患有较低风险的非del(5q)MDS的患者，贫血的一线治疗通常涉及使用红细胞生成促进剂(ESA)或其他造血生长因子。含或不含粒细胞集落刺激因子的高剂量ESA(例如，阿法依泊汀)已经产生在30％至50％范围内的红系应答率和2年的中位持续时间(同上)。对ESA应答的关键有利的预后因素是低或无RBC输血需要量(＜2浓缩红细胞单位/月)和低血清促红细胞生成素水平(≤500单位/L)(Hellstrom
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Lindberg等人，《英国血液学杂志(Br J Haematol.)》2003；120(6):1037
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1046)。研究已经表明，ESA对进展为较高风险MDS和AML的风险没有影响，并且强烈地表明，与单独的RBC输注相比，ESA甚至可能改善较低风险MDS的生存率(Garcia
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Manero等人，《临床肿瘤学杂志》2011；29(5):516
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523)。在没有伴随进展为较高风险MDS或AML的情况下，观察到对ESA原发性难治或在应答实现的6个月内复发的患者具有相对高的AML转化风险(23.1％)和短的生存期(中位生存期3年)，而对治疗有应答并在超过6个月后复发的患者在失败后具有更有利的结果，其中在7年时AML风险为9％，并且中位总生存期为4.5年(Kelaidi等人，《白血病》2013；27(6):1283
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1290)。
[0010]对于患有对ESA无应答的较低风险非del(5q)MDS的患者，在美国没有经批准的疗法；并且ESA失败后的治疗选项是有限的。大多数患有较低风险MDS的患者最终将需要长期RBC输注，这通常伴随铁超载(Ades等人，《柳叶刀》2014；Fenaux等人，《血液》2013；121:4280
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4286；Steensma等人，《梅奥临床程序》2015)。患有MDS的患者的预期寿命已经示出与RBC输注负担负相关(Malcovati等人，《血液学》2006)。尽管经常输注RBC，但患有慢性贫血的患者可能处于相关病态(例如，心力衰竭、跌倒、疲劳)和生活质量降低的风险(Crawford等人，《癌症(Cancer)》2002；95:888
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895)。
[0011]低甲基化药剂(HMA)(例如，阿扎胞苷(azacitidine)和地西他滨(decitabine))已经被批准作为所有法国
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美国
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英国(FAB)亚型(其包含一些较低风险的MDS患者)的治疗药物。虽然这些药物降低了较高风险MDS患者的输血需求，但并没有证据表明ESA失败后接受HMA的较低危患者的长期结果的改善。在一项对1,698例患有用ESA治疗的非del(5q)较低风险MDS的患者的回顾性研究中，ESA失败后接受HMA的后续治疗的患者(n＝194)在5年总生存期方面没有显著改善(Park等人，《临床肿瘤学杂志》2017；35(14):1591
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1597)。根据其他报告，在ESA失败后依赖输血的患有较低风险MDS的患者队列中，阿扎胞苷在大约14％至33％的患者中诱导RBC
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TI(Fili等人，《临床癌症研究(Clin Cancer Res.)》2013；19:3297
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3308；Thepot等人，《血液学》2016；101:918
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925；Tobiasson等人，《血液癌杂志(Blood Cancer J.)》2014:4,e189)。鉴于有限的益处和观察到的毒性(中性粒细胞减少症、感染)，不推荐阿扎胞苷作为这些患者的治疗药物(Tobiasson等人，《血液癌杂志》2014)。
[0012]del(5q)染色体异常在10％至15％的患有MDS的患者中观察到，并且与良好的预后
相关(Oliva等人，《血液学年鉴(Ann Hematol.)》2013；92(1):25
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32)。用来那度胺(lenalidomide)的治疗导致大约三分之二的此类患者具有输血非依赖性(Ades等人，《柳叶刀》2014；Fenaux等人，《血液》2013；121(21):4280
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4286)。在3期研究中，未达到TI的中位持续时间(中位随访，1.55年)(Fenaux等人，《血液》2011；118(14):3765
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3776)。骨髓抑制是最经常报告的3级或4级毒性，并且在来那度胺疗法的前几周需要密切监测血细胞计数(同上)。
[0013]还已经研究了来那度胺作为输血依赖性非del(5q)MDS的治疗药物，所述MDS代表MDS群体的85％至90％。这些受试者中的大多数对来那度胺无应答。与患有del(5q)MDS的患者相比，血液学毒性(即中性粒细胞减少症和血小板减少症)较轻(Loiseau等人，《实验血液学(Exp Hematol)》2015；43(8):661
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72)。与HMA一样，当用于治疗较低风险非del(5q)MDS患者时，在ESA失败后使用来那度胺治疗未示出对总体生存期的显著改善(Park等人，《临床肿瘤学杂志》2017)。
[0014]虽然免疫抑制疗法是某些较低风险非del(5q)患者的治疗选项，但未观察到对无转化生存期的显著影响；并且已经报道了不良事件，包括血液学毒性和相关的严重不良事件，诸如出血和感染(Almeida等人，《白血病研究(Leukemia Res.)》2017)。异基因干细胞移植通常保留用于医学上适合的较高风险MDS患者，但如果替代的治疗方案无效，则可以考虑选择较低风险患者，诸如年龄＜60至70岁的患有IPSS中等1风险MDS、低风险细胞遗传学或持续性原始细胞增多的患者的选项(同上)。

技术实现思路

[0015]提供了在患有MDS的受试者中监测治疗疗效的方法。还提供了鉴定患有骨髓增生异常综合征(MDS)的受试者以用端粒酶抑制剂治疗的方法，和治疗MDS的方法。所述主题方法可以包含向所述受试者施用有效量本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种鉴定患有骨髓增生异常综合征(MDS)的受试者以用端粒酶抑制剂治疗的方法，所述方法包括：在施用端粒酶抑制剂后，测量从所述受试者获得的生物样品中的hTERT表达水平；和将所述生物样品中的所述hTERT表达水平与施用所述端粒酶抑制剂之前的基线hTERT表达水平进行比较；其中所述生物样品中hTERT表达水平的降低鉴定了受益于用所述端粒酶抑制剂治疗的可能性增加的受试者。2.根据权利要求1所述的方法，其中hTERT表达水平的降低为50％或更多。3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有8三体性。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有嵌合性8三体性。5.根据权利要求3至4中任一项所述的方法，进一步包括诊断所述患有8三体性的受试者。6.一种治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，所述方法包括：向需要其的受试者施用有效量的端粒酶抑制剂；和评估在施用所述端粒酶抑制剂后从所述受试者获得的生物样品中的hTERT表达水平。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述hTERT表达水平相对于在施用所述端粒酶抑制剂之前的基线hTERT表达水平降低50％或更多。8.根据权利要求3或4所述的方法，进一步包括改变所述端粒酶抑制剂的剂量、给药频率或施用于所述受试者的疗法的进程。9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有8三体性。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述受试者被诊断为患有嵌合性8三体性。11.根据权利要求9至10中任一项所述的方法，进一步包括诊断患有8三体性的所述受试者。12.一种监测患有骨髓增生异常综合征(MDS)的受试者的治疗疗效的方法，所述方法包括：在施用端粒酶抑制剂后，测量从所述受试者获得的生物样品中的hTERT表达水平；和将所述生物样品中的所述hTERT表达水平与施用所述端粒酶抑制剂之前的基线hTERT表达水平进行比较；其中所述生物样品中hTERT表达水平降低50％或更多鉴定了受益于用所述端粒酶抑制剂治疗的可能性增加的受试者。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中测量的或评估的所述hTERT表达水平是hTERT RNA表达水平。14.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中测量的或评估的所述hTERT表达水平是hTERT蛋白质表达水平。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述受试者未使用过选自低甲基化药剂(HMA)、来那度胺及其组合的药剂进行治疗。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述MDS是复发性的或难治性的MDS。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述MDS是对红细胞生成刺激剂
(ESA)复发性的/难治性的MDS。18.根据权利要求1至17中任一项的方法，其中所述受试者被分类为低或中等1IPSS风险MDS受试者。19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述受试者是输血依赖性的。20.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：美国杰龙生物医药公司，
类型：发明
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