鉴定可能从端粒酶抑制剂治疗中受益的患者的方法技术

本发明专利技术提供了通过对患者进行以下测试来鉴定或选择最可能从端粒酶抑制剂(例如伊美司他)治疗中受益的患者的方法：JAK2、CALR和MPL中每种均未发生突变；和/或高分子学风险(HMR)，其基于以下基因中至少有一种存在突变来确定：ASXL1、EZH2、SRSF2和IDH1/2。所述患者可能患有骨髓纤维化。本发明专利技术还提供了治疗骨髓纤维化的方法，其中包括鉴定此类患者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】鉴定可能从端粒酶抑制剂治疗中受益的患者的方法相关专利申请的交叉引用根据《美国法典》第35章第119节(e)项规定，本专利申请案主张于2018年7月31日提交的编号为62/712,841的美国临时专利申请案以及于2018年11月29日提交的编号为62/772,849的美国临时专利申请案提交日期的优先权；这些专利申请案中的内容以引用方式并入本文中。序列表本专利申请案包含序列表，其以ASCII格式通过电子方式提交，并且其内容以引用方式全文并入本文中。所述ASCII副本的名称为Sequence_Listing.txt，大小为356KB。
本专利申请案涉及通过对患者进行以下鉴定来鉴定最可能从端粒酶抑制剂治疗中受益的患者的方法：JAK2、CALR和MPL中每种均未发生突变；和/或具有高分子学风险(HMR)，其基于以下基因中至少有一种存在突变来确定：ASXL1、EZH2、SRSF2和IDH1/2。本专利技术还涉及用端粒酶抑制剂治疗有相应需求的受试者(即，患者)所患的骨髓纤维化的方法。介绍骨髓纤维化(MF)是一种经典型BCR-ABL1阴性慢性骨髓增殖性肿瘤(MPN)，其特征在于出现克隆性骨髓增殖、激酶信号传导失调。Cervantes，血液，124(17):2635-2642(2014)。其特征还在于血细胞减少、全身症状、脾肿大，且可能转化为急性骨髓性白血病。Kuykendall等人，血液学年鉴，97:435-431(2018)。MF是一种预后不良的费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤，其中JAK1/JAK2抑制剂鲁索替尼目前已获批用于这种疾病的治疗。鲁索替尼，一种Janus激酶(JAK)-1和JAK-2抑制剂，是在美国获许可用于治疗中高骨髓纤维化(MF)的首创药物。Pardanani等人，血癌杂志；4(12):e268(2014)。现正在开发几种其他的JAK抑制剂，其中一些目前正在进行3期临床试验测试。同上。适用于MF的其他治疗方案包括allo-SCT、羟基脲、干扰素、来那度胺和沙利度胺。目前正在进行有关MF的临床试验，以评估选择性JAK抑制剂、组蛋白脱乙酰酶/DNA甲基转移酶抑制剂、PI3K抑制剂、刺猬/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(MTOR)抑制剂、抗纤维化剂、免疫调节剂、单克隆抗体和免疫检查点抑制剂。Shreenivas等人，新兴药物专家见解，23(1):37-49(2018)。其他MPN包括原发性血小板增多症(ET)和真性红细胞增多症(PV)。Cervantes(见下文)。MF可能从头出现(原发性MF[PMF])，也可能在先前诊断为ET或PV之后出现(post-ET或post-PVMF)。同上。根据Cervantes的研究，MF是多能造血干细胞的克隆性增殖，其中异常细胞群体在骨髓中释放出多种细胞因子和生长因子，引起骨髓纤维化和基质改变，此外，异常细胞群体也会在髓外器官(例如脾脏和肝脏)中定殖。同上。骨髓纤维化与Janus激酶(JAK)2基因中的突变(例如V617F突变)、血小板生成素受体基因(MPL)中的突变以及钙网蛋白基因(CALR)中的突变有关。同上。它主要对老年人造成影响，并且根据Cervantes的研究，“目前，除异基因造血干细胞移植(allo-SCT)以外，无其他可施用于少数患者的根治疗法。”同上。实际上，根据Langabeer的研究，“大多数经典型骨髓增殖性肿瘤(MPN)(包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化)患者的JAK2、CALR或MPL基因内发生不同的疾病驱动突变。”Langabeer，JAK-STAT，5:e1248011(2016)。这些突变是所谓的驱动基因突变。示例性驱动基因突变包括JAK2V617F以及JAK2外显子12、MPL外显子10和CALR外显子9突变。同上。根据Spiegel的研究，在骨髓纤维化(MF)中，JAK2、MPL或CALR中的驱动基因突变会对生存情况以及进展至急变期的进展情况造成影响，同时三阴性状态(即，未突变的JAK2、MPL和CALR)带来的风险最大。Spiegel等人，血液研究进展，1(20):1729-1738(2017)。实际上，JAK2/MPL/CALR突变不存在(即，三阴性)与最不利的预后有关。Pardanani等人，血癌杂志；4(12):e268(2014)；另请参见Tefferi等人，血液，124(16):2507-13(2014)。此外，高分子学风险(HMR)基因(例如ASXL1、EZH2、IDH1/2和SRSF2)中的突变也与不良预后有关。Spiegel等人。独立于传统的危险因素，越来越多的预后有害/“高分子学风险”突变(即，ASXL1、EZH2、SRSF2和/或IDH-1/2基因)的存在使生存预后逐渐恶化。Guglielmelli等人，白血病，28(9):1804-10(2014)。JAK2、MPL或CALR中的驱动基因突变，无论是单独出现还是与基因(例如ASXL1)亚克隆突变组合出现，都与总生存期(OS)的差异有关。Spiegel等人。JAK2、MPL或CALR未发生典型突变的三阴性患者发生白血病转化的风险增加，且OS缩短。Spiegel观察到，对于接受鲁索替尼或莫洛替尼(JAK1/2抑制剂)治疗的骨髓纤维化患者，这些突变与治疗失败的时间缩短有关。同上。同样地，“相对于JAK2阳性、CALR阳性、MPL阳性以及TNMF患者的临床特征，发生CALR突变的患者的血红蛋白(平均值8.6vs10.7g/dL；P5.001)和白细胞计数(平均值11.0vs25g/dL；P5.033)显著降低，这也是其他MPN队列中报告的趋势。”Patel等人，血液，126(6):790-797(2015)。Patel等人观察到，接受鲁索替尼治疗且发生≥3种突变的患者的脾脏反应与停止接受治疗的时间呈负相关性。在停止接受JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者中观察到了驱动基因突变或三阴性(JAK2、MPL、CALR)状态。请参见例如，Kuykendall等人。
技术实现思路
本专利技术提供了通过对患者进行以下测试来鉴定或选择最可能从端粒酶抑制剂(例如伊美司他)治疗中受益的患者的方法：Janus激酶2(JAK2)、钙网蛋白(CALR)和血小板生成素受体(MPL)基因中每种均未发生突变；和/或高分子学风险(HMR)，其基于以下基因中至少有一种存在突变来确定：额外性梳样蛋白1(ASXL1)、Zeste基因增强子同源物2(EZH2)、丝氨酸和精氨酸富集剪接因子2(SRSF2)和异柠檬酸脱氢酶1/2(IDH1/2)。需要接受治疗的所述患者可能患有骨髓纤维化。本专利技术还提供了治疗需要接受此类治疗的患者所患的骨髓纤维化的方法，其包括鉴定此类患者的步骤。本专利技术的一个实施例是鉴定最可能从端粒酶抑制剂治疗中受益的骨髓纤维化患者的方法，其包含：(a)对患者进行以下测试：(i)三阴性状态，其基于JAK2、CALR和MPL基因中每种均不存在突变来确定，和/或(ii)以下基因中至少有一种发生突变：ASXL1、EZH2、SRSF2和IDH1/2；以及本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种选择最可能从端粒酶抑制剂治疗中受益的患者的方法，其包含：/n(a)测试患者的三阴性状态，其中所述三阴性状态包含所述Janus激酶2(JAK2)、钙网蛋白(CALR)和血小板生成素受体(MPL)基因中每种均不存在突变；和/或/n(b)对患者进行测试，以确定所述患者是否具有HMR，其中具有HMR包含至少一种选自由以下各项组成的群组的基因中存在突变：额外性梳样蛋白1(ASXL1)、Zeste基因增强子同源物2(EZH2)、丝氨酸和精氨酸富集剪接因子2(SRSF2)和异柠檬酸脱氢酶1/2(IDH1/2)；和/或/n(c)测试患者的平均相对端粒长度，这通过分析所述患者的生物学样本内存在的靶细胞中的端粒核酸的所述相对长度进行；以及/n选择满足以下条件的所述患者：/n所述患者处于三阴性状态；或/n所述患者具有HMR；或/n所述患者的生物学样本内存在的靶细胞中的平均相对端粒长度确定为相对端粒长度范围(依据一种或更多种已知标准确定)的第50百分位数或更低，/n其中所述选定患者最可能从端粒酶抑制剂治疗中受益。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180731 US 62/712,841;20181129 US 62/772,8491.一种选择最可能从端粒酶抑制剂治疗中受益的患者的方法，其包含：
(a)测试患者的三阴性状态，其中所述三阴性状态包含所述Janus激酶2(JAK2)、钙网蛋白(CALR)和血小板生成素受体(MPL)基因中每种均不存在突变；和/或
(b)对患者进行测试，以确定所述患者是否具有HMR，其中具有HMR包含至少一种选自由以下各项组成的群组的基因中存在突变：额外性梳样蛋白1(ASXL1)、Zeste基因增强子同源物2(EZH2)、丝氨酸和精氨酸富集剪接因子2(SRSF2)和异柠檬酸脱氢酶1/2(IDH1/2)；和/或
(c)测试患者的平均相对端粒长度，这通过分析所述患者的生物学样本内存在的靶细胞中的端粒核酸的所述相对长度进行；以及
选择满足以下条件的所述患者：
所述患者处于三阴性状态；或
所述患者具有HMR；或
所述患者的生物学样本内存在的靶细胞中的平均相对端粒长度确定为相对端粒长度范围(依据一种或更多种已知标准确定)的第50百分位数或更低，
其中所述选定患者最可能从端粒酶抑制剂治疗中受益。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包含测试患者的三阴性状态以及选择JAK2、CALR和MPL基因中每种均不存在突变的所述患者。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包含对患者进行测试以确定所述患者是否具有HMR，并且选择所述患者包含至少一种选自ASXL1、EZH2、SRSF2和IDH1/2的基因中存在突变。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包含测试患者的平均相对端粒长度，这通过分析所述患者的生物学样本内存在的靶细胞中的端粒核酸的所述相对长度进行；以及选择相应生物学样本内存在的靶细胞中的平均相对端粒长度确定为相对端粒长度范围(依据一种或更多种已知标准确定)的第50百分位数或更低的所述患者。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述骨髓纤维化选自由以下各项组成的群组：原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(post-PVMF)、原发性血小板增多症后骨髓纤维化(post-ETMF)。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述患者先前未曾接受过JAK抑制剂疗法。


7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述患者：
已接受JAK抑制剂疗法，并且所述患者对JAK抑...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·C·布索拉里，黄菲，
申请(专利权)人：美国杰龙生物医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US