3-棕榈酰基-酰胺基-1,2-丙二醇和3-棕榈酰基-酰胺基-2-羟基-1-二甲氧基三苯基甲基醚-丙烷的结晶固体及其制备和使用方法技术

本公开的方面包括3

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑
1,2
‑
丙二醇和3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑2‑
羟基
‑1‑
二甲氧基三苯基甲基醚
‑
丙烷的结晶固体及其制备和使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年10月28日提交的美国临时专利申请序列第62/926,810号的权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]伊美司他(Imetelstat)是一种端粒酶抑制剂，其以高亲和力结合端粒酶RNA组分的模板区域。研究表明，伊美司他可抑制端粒酶活性，并且可有效抑制多种不同癌细胞系和人类肿瘤中的细胞增殖。伊美司他已用于血液系统恶性肿瘤患者的临床试验。一项针对骨髓纤维化患者的临床试验表明，伊美司他能够在某些患者中实现完全的临床缓解。在这些患者中，伊美司他导致骨髓纤维化的逆转，并导致形态学和分子学缓解。
[0004]伊美司他的结构包括一个N3'
→
P5'硫代磷酰胺寡核苷酸。伊美司他的合成是通过固相寡核苷酸合成进行的，其中第一个亚磷酰胺核苷酸与载体偶联，然后进行硫化。寡核苷酸组分的链延长是通过固相载体键合寡核苷酸的3'
‑
氨基与其他核苷酸亚磷酰胺单体的重复反应来实现的。伊美司他的寡核苷酸通过棕榈酰基
‑
酰胺接头与固相载体偶联。因此，这种脂肪酸
‑
酰胺接头是伊美司他合成中的一个组分。r/>
技术实现思路

[0005]本公开的方面包括3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑
1,2
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丙二醇(式I)的结晶固体：
[0006][0007]在实施例中，3
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棕榈酰基
‑
酰胺基
‑
1,2
‑
丙二醇的结晶固体具有在2θ值约为8.25
°
处包含峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。在某些实施例中，3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑
1,2
‑
丙二醇的结晶固体具有在2θ值约为2.75
°
处、2θ值约为6
°
处、2θ值约为3.8
°
处、2θ值约为15
°
处、2θ值约为26.3
°
处、2θ值约为30.5
°
处和2θ值约为33.1
°
处包含一个或多个峰的XRPD图。在一些情况下，3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑
1,2
‑
丙二醇的结晶固体的热重分析(TGA)的特征在于单个重量减轻阶变(weight loss step)。在某些情况下，重量减轻阶变在约200.5℃下开始。在一些实施例中，通过差示扫描量热法(DSC)，3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑
1,2
‑
丙二醇的结晶固体在79.3℃处具有第一次吸热并且在约102.5℃处具有第二次吸热。在这些实施例中，第二次吸热是单峰吸热。
[0008]还提供了用于制备3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑
1,2
‑
丙二醇的结晶固体的方法。在实施根据某些实施例的方法中，3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑
1,2
‑
丙二醇与一种或多种溶剂接触以生成3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑
1,2
‑
丙二醇组合物并沉淀以生成3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑
1,2
‑
丙二醇结晶
固体。在一些实施例中，3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑
1,2
‑
丙二醇与极性溶剂接触。在其他实施例中，3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑
1,2
‑
丙二醇与非极性溶剂接触。在又一些实施例中，3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑
1,2
‑
丙二醇与极性溶剂和非极性溶剂的混合物接触。溶剂可进一步包括有机碱，例如三乙胺。在一些实施例中，所述溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2
‑
二氯乙烷(DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、2
‑
甲基丁
‑2‑
醇(tAmOH)和N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮(NMP)或其组合。在一些情况下，所述溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氯甲烷。在某些情况下，所述溶剂是四氢呋喃。在某些实施例中，沉淀3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑
1,2
‑
丙二醇的结晶固体包括加热3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑
1,2
‑
丙二醇组合物以产生加热的组合物(例如，其中3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑
1,2
‑
丙二醇溶解在溶剂中)；以及冷却所述加热的3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑
1,2
‑
丙二醇组合物以产生3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑
1,2
‑
丙二醇的结晶固体。
[0009]还描述了由3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑
1,2
‑
丙二醇制备3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑2‑
羟基
‑1‑
二甲氧基三苯基甲基醚
‑
丙烷的方法。在实施根据某些实施例的主题方法中，使溶剂与3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑
1,2
‑
丙二醇的结晶固体接触以产生前体组合物；并且前体组合物与包含二甲氧基三苯基甲基氯的组合物接触以产生具有3
‑
棕榈酰基
‑
酰胺基
‑2‑
羟基
‑1‑
二甲氧基三苯基甲基醚
‑
丙烷的组合物。在一些实施例中，所述溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯(iPrOAc)、乙酸乙酯、1,2
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物的结晶固体：2.根据权利要求1所述的结晶固体，其具有在2θ值约为8.25
°
处包含峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。3.根据权利要求1至2中任一项所述的结晶固体，其具有在2θ值约为2.75
°
处、2θ值约为6
°
处、2θ值约为3.8
°
处、2θ值约为15
°
处、2θ值约为26.3
°
处、2θ值约为30.5
°
处和2θ值约为33.1
°
处包含一个或多个峰的XRPD图。4.根据权利要求1至3中任一项所述的结晶固体，其中所述结晶固体的热重分析(TGA)的特征在于单个重量减轻阶变。5.根据权利要求4所述的结晶固体，其中所述重量减轻阶变在约200.5℃下开始。6.根据权利要求1至5中任一项所述的结晶固体，通过差示扫描量热法(DSC)，所述结晶固体在79.3℃处具有第一次吸热并且在约102.5℃处具有第二次吸热。7.根据权利要求6所述的结晶固体，其中所述第二次吸热是单峰吸热。8.一种方法，其包括：使溶剂与式I化合物接触：以生成前体组合物；以及由所述前体组合物生成所述式I化合物的结晶固体。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述溶剂选自由四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2
‑
二氯乙烷(DCE)、二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、乙腈、甲苯、2
‑
甲基丁
‑2‑
醇(tAmOH)和N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮(NMP)及其组合组成的群组。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氯甲烷。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中生成所述式I化合物的所述结晶固体包括：将所述前体组合物加热至约45℃至约65℃的温度；以及将所述加热的前体组合物冷却至约25℃至约35℃的温度以生成所述式I化合物的所述结晶固体。13.根据权利要求12所述的方法，其中生成所述式I化合物的所述结晶固体包括将所述前体组合物加热至约50℃的温度；以及将所述加热的前体组合物冷却至约30℃的温度以生成所述式I化合物的所述结晶固体。
14.根据权利要求8至13中任一项所述的方法，其中在碱的存在下使所述式I化合物与所述溶剂接触。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述碱是三乙胺(TEA)。16.根据权利要求8至15中任一项所述的方法，其中所述式I化合物的所述结晶固体具有在2θ值为约8.25
°
处包含峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。17.根据权利要求8至16中任一项所述的方法，其中所述式I化合物的所述结晶固体具有在2θ值约为2.75
°
处、2θ值约为6
°
处、2θ值约为3.8
°
处、2θ值约为15
°
处、2θ值约为26.3
°
处、2θ值约为30.5
°
处和2θ值约为33.1
°
处包含一个或多个峰的XRPD图。18.根据权利要求8至17中任一项所述的方法，其中所述式I化合物的所述结晶固体的热重分析(TGA)的特征在于单个重量减轻阶变。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述重量减轻阶变在约200.48℃下开始。20.根据权利要求8至19中任一项所述的方法，其中通过差示扫描量热法(DSC)，所述式I化合物的所述结晶固体在79.3℃处具有第一次吸热并且在约102.5℃处具有第二次吸热。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述第二次吸热是单峰吸热。22.一种方法，其包括：使溶剂与式I化合物的结晶固体接触：以生成前体组合物；以及使所述前体组合物与包含二甲氧基三苯基甲基氯的组合物接触以生成包含式II化合物的组合物：其中DMTr是二甲氧基三苯甲基。23.根据权利要求22所述的方法，其中在碱的存在下使所述前体组合物与二甲氧基三苯基甲基氯接触。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述碱是有机碱。25.根据权利要求23所述的方法，其中所述碱选自由1,8
‑
双(二甲胺基)萘(质子海绵)、咪唑、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯(DBU)、2,4,6
‑
三甲基吡啶(三甲吡啶)、三乙胺(TEA)、碳酸钾、甲醇钠、四甲基乙二胺(TMEDA)和二甲基胺基乙醇组成的群组。26.根据权利要求23所述的方法，其中所述碱选自1,8
‑
双(二甲胺基)萘(质子海绵)、四甲基乙二胺(TMEDA)和三乙胺(TEA)。27.根据权利要求23所述的方法，其中所述碱是三乙胺(TEA)。28.根据权利要求22至27中任一项所述的方法，其中在添加剂的存在下使所述前体组合物与二甲氧基三苯基甲基氯接触。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述添加剂选自由氧化钙、氧化镁、硼酸、四正丁基氟化铵(TBAF)、4
‑
二甲基胺基吡啶(DMAP)、氯化铜(CuCl2)、氯化镱(III)(Y...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：美国杰龙生物医药公司，
类型：发明
国别省市：