血液癌症的组合治疗制造技术

本发明专利技术涉及用于血液癌症的组合治疗。更具体地，端粒酶抑制剂和Bcl

【技术实现步骤摘要】
血液癌症的组合治疗
[0001]本申请是申请日为2017年7月28日、中国申请号为201780048256.1、专利技术名称为“血液癌症的组合治疗”的专利技术申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求美国临时申请号62/370,018(2016年8月2日提交)、欧洲专利申请号16197293.0(2016年11月4日提交)和美国临时申请号62/422,738(2016年11月16日)的优先权，各申请的全部内容通过引用并入本文。
[0004]序列表
[0005]本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交，并且其全部内容通过引用并入本文。将2017年7月17日创建的所述ASCII拷贝命名为PRD3424WOPCT_SL.txt，大小为2,335字节。


[0006]本文提供的公开内容涉及使用端粒酶抑制剂和Bcl
‑
2抑制剂的组合治疗血液癌症。

技术介绍

[0007]急性髓性白血病(AML)患者在诊断时具有有限的治疗选择；治疗通常采取化疗的形式，以迅速减少白血病细胞负荷。用于去除大量白细胞(正常和患病)的侵入性白细胞去除术可以与化疗同时应用以暂时降低肿瘤细胞负荷。诱导期化疗可能是成功的，但是，驻留在患者骨髓中的大多数健康细胞也被杀死，导致疾病并需要额外的缓解疗法来抵御感染并增加白细胞计数。可以使用额外轮次的化疗以试图使患者处于缓解期；但复发是常见的。
[0008]端粒酶存在于所有癌症类型的超过90％的肿瘤中；在正常健康组织中是缺乏的。伊美司他钠(Imetelstat sodium)是一种新型的一流端粒酶抑制剂，其是一种与人端粒酶RNA(hTR)模板区域互补的共价脂质化13
‑
mer寡核苷酸(如下所示)。伊美司他钠不通过反义机制起作用，因此缺乏这些疗法常见的副作用。伊美司他钠是伊美司他的钠盐(如下所示)：
[0009][0010]除非另有说明或从上下文中清楚得知，否则以下对伊美司他的提及也包括其盐。如上所述，伊美司他钠特别是伊美司他的钠盐。
[0011]ABT
‑
199/venetoclax(商品名Venclexta)是FDA批准的Bcl
‑
2抑制剂，其用于患有dell7p的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。ABT
‑
199也被称为ABT 199、GDC0199、GDC
‑
0199或RG7601。ABT
‑
199的化学名称为4
‑
[4
‑
[[2
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
4,4
‑
二甲基环己烯
‑
l
‑
基]甲基]哌嗪
‑
l
‑
基]‑
N
‑
[3
‑
硝基
‑4‑
(环氧乙烷
‑4‑
基甲基氨基)苯基]磺酰基
‑2‑
(lH
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基氧基)苯甲酰胺(Cas No.1257044
‑
40
‑
8)。除非另有说明或从上下文中清楚得知，否则以下对ABT
‑
199的提及还包括其药学上可接受的盐。然而，具体地，在实例中，ABT
‑
199以游离碱形式使用。
[0012]以下以游离碱形式显示的ABT
‑
199对Bcl
‑
2具高度特异性，不同于对相关Bel家族成员显示亲和力并诱导更大副作用的其他第一代抑制剂。Bcl
‑
2的抑制阻断由细胞DNA内的损伤或异常引起的促细胞凋亡信号，并最终通过胱天蛋白酶级联反应导致治疗细胞中的程序性细胞死亡，并通过内源途径导致细胞凋亡。
[0013]
技术实现思路

[0014]伊美司他钠和ABT
‑
199在AML细胞中的组合给药为血液癌症，特别是AML提供了新的治疗。伊美司他钠目前正在骨髓纤维化(MF)和骨髓发育不良综合征(MDS)中用于临床研究。ABT
‑
199被FDA批准用于CLL，并且也正在AML中进行研究。
[0015]当组合施用时，这两种药剂可以促进癌细胞中的细胞凋亡。当组合施用时，这两种药剂可以治疗有此需要的受试者的癌症。
[0016]因此，本专利技术的一个实施例是一种治疗血液癌症的方法，其包括将端粒酶抑制剂和Bcl
‑
2抑制剂组合施用给有此需要的受试者。
[0017]在该方法的一个实施例中，端粒酶抑制剂是伊美司他。在另一个实施例中，伊美司他是伊美司他钠。伊美司他或伊美司他钠可以施用1、2、3、4、5、6、7、8或多于8个给药周期，每个周期包括：(a)静脉内施用约7
‑
10mg/kg伊美司他，每四周一次；(b)静脉内施用约7
‑
10mg/kg伊美司他，每周一次，持续4周；(c)静脉内施用约2.5
‑
10mg/kg伊美司他，每三周一次；或(d)静脉内施用约0.5
‑
9.4mg/kg伊美司他，每四周一次。
[0018]治疗方法可用于治疗选自以下的血液癌症：急性髓性白血病；特发性血小板增多症；真性红细胞增多症；原发性骨髓纤维化；系统性肥大细胞增多症；慢性髓细胞样白血病；慢性中性粒细胞性白血病；慢性嗜酸性粒细胞白血病；环状铁粒幼红细胞伴难治性贫血；多系发育不良伴难治性血细胞减少症；过量胚细胞伴难治性贫血；1型；过量胚细胞伴难治性贫血；2型；孤立性缺失(5q)伴骨髓发育不良综合征(MDS)；MDS未分型；慢性骨髓单核细胞性白血病(CML)；非典型慢性髓细胞样白血病；幼年型髓单核细胞白血病；骨髓增生性/脊髓发育不良综合征
‑
未分型；B淋巴细胞白血病/淋巴瘤；T淋巴细胞白血病/淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；原发性纵隔B细胞淋巴瘤；伯基特淋巴瘤/白血病；滤泡性淋巴瘤；慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤；B细胞幼淋巴细胞白血病；淋巴浆细胞性淋巴瘤/沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症；套细胞淋巴瘤；边缘区淋巴瘤；移植后淋巴组织增生性疾病；HIV相关淋巴瘤；原发性积液淋巴瘤；血管内大B细胞淋巴瘤；原发性皮肤B细胞淋巴瘤；毛细胞白血病；意义未知的单克隆丙种球蛋白病；郁积型多发性骨髓瘤；和孤立性浆细胞瘤(孤骨和髓外)。在一个实施例中，血液癌症是急性髓性白血病。因此，本专利技术的一个实施例是一种治疗急性髓性白血病的方法，其包括将伊美司他和ABT
‑
199施用给患有急性髓性白血病的受试者。
[0019]本专利技术的另一个实施例是一种诱导血液癌细胞凋亡的方法，其包括使细胞与治疗有效量的端粒酶抑制剂接触，并使细胞与治疗有效量的Bcl...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.端粒酶抑制剂在制备供一种治疗血液癌症的方法使用的药物中的用途，其所述方法包括：将所述端粒酶抑制剂和Bcl
‑
2抑制剂组合施用给有此需要的受试者。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述血液癌症是急性髓性白血病。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述端粒酶抑制剂是伊美司他。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的用途，其中所述Bcl
‑
2抑制剂是ABT
‑
199。5.粒酶抑制剂和Bcl
‑
2抑制剂在制备供一种在血液癌细胞中诱导细胞凋亡的方法使用的药物中的用途，所述方法包括：使所述细胞与治疗有效量的所述端粒酶抑制剂接触，并...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄菲，J，
申请(专利权)人：美国杰龙生物医药公司，
类型：发明
国别省市：