一种具有长效镇痛或/和长效局部麻醉作用的联合用药制造技术

本发明专利技术提供了一种具有长效镇痛或/和长效局部麻醉作用的联合用药，属于制药领域。本发明专利技术首次发现，在碱性pH调节剂作为助剂的情况下，局部麻醉药与类固醇类药物联合使用可以明显延长局部麻醉药的作用时间。本发明专利技术还提供了一种包含局部麻醉药，类固醇类药物和碱性pH调节剂的药物组合物，该药物组合物可以明显延长神经阻滞及皮下浸润的镇痛和/或局部麻醉时间，具有优良的缓释效果，既可以用于术前、术中或术后疼痛的治疗，也能够满足手术时的长时间局部麻醉需求。本发明专利技术提供的药物组合物安全性好，引起的病理损伤小，适合临床应用，应用前景广阔。广阔。广阔。

【技术实现步骤摘要】
一种具有长效镇痛或/和长效局部麻醉作用的联合用药


[0001]本专利技术属于制药领域，具体涉及在碱性pH调节剂作为助剂的情况下，局部麻醉药与类固醇类药物联合使用在制备具有长效镇痛或/和长效局部麻醉作用的药物中的用途，以及一种具有长效镇痛或/和长效局部麻醉作用的药物组合物。

技术介绍

[0002]手术引起的疼痛由于控制不当或缺乏控制可导致严重不良后果，如焦虑、失眠、烦躁不安、恶心呕吐(BMJ.2017Apr 18；357:j1455.doi:10.1136/bmj.j1455.)，影响患者的依从性，以及增加肺部并发症(J Cardiothorac Surg.2009Jul 30；4(1):41.)、心血管不良事件(J Cardiovasc Surg(Torino).1994Jun；35(3):219
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28.)等各种不良事件的发生，甚至有部分患者的术后急性疼痛会逐渐发展为慢性疼痛(Nat Neurosci.2014Feb；17(2):192
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200.doi:10.1038/nn.3628，Br J Anaesth.2008Jul；101(1):77
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86.doi:10.1093/bja/aen099.)，持续数年，严重影响生活质量。因此，对于手术疼痛尤其是术后疼痛的控制是临床亟待解决的重要问题。对于减少术后并发症，促进早期康复，缩短患者住院时间都有重要意义。
[0003]术后急性疼痛的管理目标是达到最大程度的镇痛和最小的不良反应(成人术后疼痛处理专家共识[J].临床麻醉学杂志,2010,26(03):190
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196)。目前最常用的镇痛药物有阿片类药物，包括吗啡、舒芬太尼等，虽然其起效迅速，镇痛作用强，但其存在如恶心呕吐、呼吸抑制、尿潴留、瘙痒等一系列不良反应，如恶心呕吐的发生率高达30％
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50％，其居高不下的不良反应给患者身心带来巨大负担，但使用局部麻醉药可以通过区域麻醉等方式以达到良好的镇痛效果同时减少阿片类药物的不良反应(JAMA.2002；287(10):1233
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1236.doi:10.1001/jama.287.10.1233)。
[0004]局部麻醉药是临床常用的镇痛药物，如利多卡因、布比卡因、罗哌卡因等，但现有局部麻醉药物的有效作用时间通常不足6
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12小时(邓小明,曾因明.米勒麻醉学(第7版)[M].北京:北京大学医学出版社,2011:940
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941)，无法满足患者长时间的手术或术后长时间镇痛需求。因此，长效局部麻醉药的开发成为如今研究的热点。为达到延长局部麻醉药物作用时间的目的，研究者们做出了各种尝试。例如在局部麻醉药物中加入佐剂，如吗啡、舒芬太尼等阿片类药物(Drug Des Devel Ther.2019Apr 11；13:1171
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1175.doi:10.2147/DDDT.S197431.eCollection 2019.)，右美托咪定、可乐定等α受体激动剂(Br J Anaesth,2013Jun,110(6):915
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25.doi:10.1093/bja/aet066.)，以及缩血管药物(Mar Drugs.2011Dec；9(12):2717
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28.doi:10.3390/md9122717.Epub 2011Dec 15.)、糖皮质激素(Reg Anesth Pain Med.2017May/Jun；42(3):319
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326.doi:10.1097/AAP.0000000000000571.，Ann Rheum Dis.2003May；62(5):400
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6.doi:10.1136/ard.62.5.400.)、电解质(Clin J Pain.2016Dec；32(12):1053
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1061.doi:10.1097/AJP.0000000000000356.)、碱性溶液(J Endod.2016Oct；42(10):1458
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61.)、NSAIDs(Pain Pract.2015Apr；15(4):355
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63.doi:10.1111/papr.12183.Epub 2014Feb 27.)等。但是研
究显示，这些配方虽然可以延长药物作用时间，通常延长效果有限(PLoS One.2015Sep 10；10(9):e0137312.doi:10.1371/journal.pone.0137312.eCollection 2015.)。
[0005]另外，使用缓释材料来封装局部麻醉药是制备长效局部麻醉药的研究热点方向，如布比卡因脂质体(EXPAREL)可将布比卡因有效作用时间延长至72小时。但是无论是动物试验(Biomaterials.2014May；35(15):4557
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64.doi:10.1016/j.biomaterials.2014.02.015.Epub 2014Mar 6.)或是临床试验(Biomaterials.2014May；35(15):4557
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64.doi:10.1016/j.biomaterials.2014.02.015.Epub 2014Mar 6.)均有报道其并未达到预期的有效镇痛效果，并且缓释材料封装的局部麻醉药物制剂成本昂贵，生产工艺复杂；其中含有大量高分子材料，存在材料残余增加局部刺激的风险；其中残余的二甲基亚砜(DMSO)、N
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甲基吡咯烷酮(NMP)等溶剂也被证实可以改变肝细胞及心肌细胞细胞进程，改变表观遗传特征，甚至可能在药物毒性实验中得到假阴性结果(Sci Rep.2019Mar 15；9(1):4641.)。
[0006]秦薇等(当代医学，2009；5(15):109
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110)报道了胆囊窝注入罗哌卡因配伍甲强龙能够用于预防腹腔镜胆囊切除术后疼痛和恶心呕吐，其发现将1％罗哌卡因10mL+甲强龙40mg用生理盐水稀释至20mL后得到的药物在胆囊切除后注入胆囊，能够减轻患者在术后8小时内的切口痛和咳嗽时的疼痛，能够减轻患者在术后12小时内的腹腔内疼痛，能够降低患者在术后24小时内的呕吐发生率。但是，该文献报道的药物对患者术后8小时以后的切口痛和咳嗽时的疼痛没有减轻效果，对患者在术后12小时以后的腹腔内疼痛也没有减轻效果，其镇痛时间还有待进一步提高。
[0007]因此，开发出一种成本较低，生产工艺简单，副作用小的非阿片类长效镇痛药物或长效局部麻醉药具有重要意义。

技术实现思路

[0008]本专利技术的一个目的在于提供在碱性pH调节剂作为助剂的情况下，局部麻醉药与类固醇类药物联合使用在制备具有长效镇痛或/和长效局部麻醉作用的药物中的用途。
[0009]本专利技术的另一个目的在于提供一种具有长效镇痛或/和长效局部麻醉作用的药物组合物。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.局部麻醉药与类固醇类药物联合使用在制备具有长效镇痛或/和长效局部麻醉作用的药物中的用途，其中，所述的联合使用的助剂包含碱性pH调节剂。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述局部麻醉药选自酰胺类局部麻醉药或酯类局部麻醉药；所述类固醇类药物为糖皮质激素。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述酰胺类局部麻醉药或酯类局部麻醉药选自罗哌卡因或其盐、布比卡因或其盐、左布比卡因或其盐、依替卡因或其盐、甲哌卡因或其盐、阿替卡因或其盐、利多卡因或其盐、丙胺卡因或其盐、普鲁卡因或其盐、氯普鲁卡因或其盐、丁卡因或其盐中的一种或两种以上的混合；所述糖皮质激素选自甲泼尼龙或其盐、氢化可的松或其盐、可的松或其盐、泼尼松或其盐、泼尼松龙或其盐、强的松或其盐、强的松龙或其盐、甲基强的松龙或其盐、去炎松或其盐、地塞米松或其盐、倍他米松或其盐中的一种或两种以上的混合。4.根据权利要求1
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3任意一项所述的用途，其特征在于，所述碱性pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碱性氨基酸中的一种或两种以上的混合。5.根据权利要求1
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4任意一项所述的用途，其特征在于，所述的药物是固体制剂或液体制剂。6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的液体制剂的pH值不超过10.5。7.一种具有长效镇痛或/和长效局部麻醉作用的药物组合物，其特征在于，它包含局部麻醉药，类固醇类药物，助剂；其中，所述助剂为碱性pH调节剂。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述局部麻醉药选自酰胺类局部麻醉药或酯类局部麻醉药；所述类固醇类药物为糖皮质激素。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述酰胺类局部麻醉药或酯类局部麻醉药选自罗哌卡因或其盐、布比卡因或其盐、左布比卡因或其盐、依替卡因或其盐、甲哌卡因或其盐、阿替卡因或其盐、利多卡因或其盐、丙胺卡因或其盐、普鲁卡因或其盐、氯普鲁卡因或其盐、丁卡因或其盐中的一种或两种以上的混合；所述糖皮质激素选自甲泼尼龙或其盐、氢化可的松或其盐、可的松或其盐、泼尼松或其盐、泼尼松龙或其盐、强的松或其盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：车国卫，朱涛，张文胜，刘进，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：