MDM4抑制剂作为治疗鼻咽癌的药物的应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，具体涉及MDM4抑制剂作为治疗鼻咽癌的药物的应用。MDM4抑制剂可通过对辐射敏感的关键因子MDM4的抑制，来解决鼻咽癌细胞对辐射治疗的敏感性低的问题。放疗是治疗鼻咽癌的主要疗法，但如果鼻咽癌细胞产生放疗抵抗，即在原有放疗剂量及频率下，肿瘤细胞继续生长，不被抑制，放疗就会失效，从而导致患者疾病快速进展甚至死亡。本方案发现并利用了MDM4的激活是引起鼻咽癌放疗抵抗的关键机制，通过使用MDM4抑制的手段来恢复鼻咽癌对放疗的敏感性。本方案可以应用于治疗鼻咽癌的药物的制备和研究的实践操作中。

【技术实现步骤摘要】
MDM4抑制剂作为治疗鼻咽癌的药物的应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及MDM4抑制剂作为治疗鼻咽癌的药物的应用。
技术介绍
鼻咽癌(nasopharyngealcarcinoma,NPC)是指发生于鼻咽腔顶部和侧壁的恶性肿瘤。是我国高发恶性肿瘤之一，发病率为耳鼻咽喉恶性肿瘤之首。放疗(即辐射治疗，在本方案中具体是指电离辐射)是鼻咽癌(未发生局部转移)的首选和主要的治疗方法，单纯放疗对早期鼻咽癌有良好的控制效果。然而诸如鼻咽癌之类的实体瘤在初期的辐射治疗后，会对辐射产生一定的耐受性。这是由于在前期辐射作用下，DNA出现大量单链断裂或双链断裂的损伤，激活了细胞的DNA修复通路，增强了癌细胞的自我修复功能，从辐射引起的细胞凋亡、坏死或者自噬等过程中逃逸，辐射治疗效果变差。后期即便使用较大剂量的辐射治疗，仍然不能阻止实体瘤的发展，反倒会对正常组织造成较大的损伤，对患者带来较大的负担，影响治疗后患者生活质量和存活率。因此，需要寻找一种能够针对鼻咽癌肿瘤组织靶向性增强癌细胞辐射敏感性的方法或药物，以增加辐射治疗的效果，减轻患者负担，延长患者生存时间。
技术实现思路
本专利技术意在提供MDM4抑制剂作为治疗鼻咽癌的药物的应用，通过对辐射敏感的关键因子MDM4的抑制，来解决鼻咽癌细胞对辐射治疗的敏感性低的问题。为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：MDM4抑制剂作为治疗鼻咽癌的药物的应用。本方案的原理及优点是：MDM4全称为murinedoubleminute4(鼠双微体4)，又叫做MDMX或HDMX。MDM4蛋白的表达量的增加会增加鼻咽癌细胞的放疗抗性，使用MDM4抑制剂，抑制MDM4蛋白的表达或者翻译，可极大地减少MDM4蛋白介导的鼻咽癌细胞的辐射敏感性的产生。鼻咽癌呈浸润生长，与周围组织分界不清，手术很难完全切除，严重影响患者生活治疗。鼻咽癌大多对放疗敏感，因此放疗是治疗鼻咽癌的主要疗法。但如果鼻咽癌早期发生向远处转移或者产生放疗抵抗(在原有放疗剂量及频率下，肿瘤细胞继续生长，不被抑制)，放疗就会失效，从而导致患者疾病快速进展甚至死亡。专利技术人发现MDM4的激活是引起鼻咽癌放疗抵抗的关键机制，以抑制剂抑制MDM4可恢复鼻咽癌对放疗的敏感性。MDM4抑制剂不但可以应用于产生放疗抵抗的鼻咽癌中，还可以应用于辐射敏感的鼻咽癌中，进一步增强辐射敏感性，降低放疗剂量。现有文献报道MDM4具有抑制DNA修复(针对DNA链断裂类型的DNA损伤)的功能，而细胞DNA修复功能的增强与该细胞辐射抵抗的增强呈正相关(电离辐射会导致DNA损伤，进而引起癌细胞的凋亡、自噬或者坏死；DNA修复功能越强，越多的DNA损伤被修复，癌细胞将逃避上述凋亡、自噬或者坏死过程，即癌细胞会大量存活)，所以MDM4的表达上调会增加细胞的辐射敏感性(辐射抗性降低)。但是专利技术人经过长期研究发现事实并非如此，在鼻咽癌中，MDM4蛋白的表达量的增加会屏蔽P53功能，抑制P53相关凋亡途径的激活，增加鼻咽癌细胞的放疗抗性(辐射抗性)，导致放疗失败。专利技术人通过高通量筛选的手段研究了鼻咽癌基因和蛋白表达的特点，发现在具有放疗抗性的鼻咽癌细胞中，上百种蛋白的表达出现了明显上调的情况。专利技术人进而对这些上调的蛋白进行了研究，发现大量的表达上调的蛋白均与鼻咽癌的辐射敏感性(放疗抗性)无直接关系。专利技术人经过大量检测发现MDM4蛋白与鼻咽癌细胞的辐射敏感性有较强相关性。具体详见实施例1，MDM4蛋白对鼻咽癌细胞的辐射敏感性有较大的影响：MDM4蛋白表达量增加，鼻咽癌细胞的辐射抗性增强；MDM4蛋白表达量减少，鼻咽癌细胞的辐射抗性变弱，因此，MDM4蛋白是鼻咽癌发生放疗抵抗的关键因子，可以作为药物作用的靶点来抑制鼻咽癌放疗抵抗的产生，从而增强鼻咽癌对电离辐射的敏感性，增强放疗的治疗效果。进一步，所述MDM4抑制剂为抑制MDM4蛋白的表达的物质，或者所述MDM4抑制剂为抑制MDM4蛋白的活化的物质。在本方案中，MDM4抑制剂是指抑制MDM4基因的转录的物质，抑制MDM4的mRNA的翻译的物质，抑制MDM4蛋白的激活(或者活化)的物质(前两项又可以合称为抑制MDM4蛋白的表达的物质)。MDM4蛋白的激活(活化)包括蛋白质的磷酸化等多种方式。MDM4抑制剂在鼻咽癌的治疗中，可作为鼻咽癌细胞的辐照敏感程度的促进剂。采用上述方案，鼻咽癌细胞的辐照敏感程度的促进剂通过直接或间接地抑制MDM4基因的转录，或抑制MDM4的mRNA的翻译，或抑制MDM4蛋白的表达，或抑制MDM4蛋白的激活，来增加鼻咽癌细胞对辐照的敏感程度，通过促进辐照敏感程度来实现降低化疗剂量的作用，即小剂量的化疗就可以杀灭癌细胞，用以抵抗鼻咽癌细胞出现的放疗抵抗现象。放疗抵抗(辐射治疗抵抗)在本方案中具体是指：原有放疗剂量及频率下，肿瘤细胞继续生长，不被抑制，从而导致放疗失效，该现象的出现会导致患者疾病快速进展甚至死亡。进一步，所述MDM4抑制剂为AZD1390、CHIR-124、Milciclib或NSC207895中的一种物质或者多种物质形成的混合物。采用上述方案，AZD1390(CASNo.2089288-03-7)是一种高度选择性的、口服生物利用的、可渗透脑的ATM抑制剂；CHIR-124(CASNo.405168-58-3)是一种新型有效的Chk1抑制剂；PHA-848125(Milciclib)(CASNo.802539-81-7)是一种有效的，ATP竞争性CDK抑制剂；NSC207895(CASNo.58131-57-0)可直接抑制MDM4活性。专利技术人研究发现上述几种物质均能抑制MDM蛋白活性，从而增加细胞的辐射敏感性，增加放疗效果。进一步，AZD1390的体外作用浓度为10nm，体外作用时间为24h。采用上述方案，AZD139010nm浓度处理24h可以恢复CNE对辐照的敏感性(实施例4)。进一步，AZD1390的小鼠每日给药剂量为20mg/kg，AZD1390的小鼠给药时长为6天。采用上述方案，以每日20mg/kgAZD1390诱导治疗6天，充分抑制鼻咽癌组织中MDM4通路后，再进行辐照，可恢复小鼠肿瘤对辐照的敏感性(实施例5)。进一步，NSC207895的体外作用浓度为10μM，体外作用时间为24h。采用上述方案，10μMNSC207895处理CNE细胞24h，对抑制MDM4蛋白的表达(实施例2)。进一步，Milciclib的体外作用浓度为5μM，体外作用时间为24h。采用上述方案，5μMMilciclib处理CNE细胞24h，可抑制MDM4蛋白的表达，提示Milciclib可作为MDM4抑制剂(实施例3)。进一步，CHIR-124的体外作用浓度为5μM，体外作用时间为24h。采用上述方案，5μMCHIR-124处理CNE细胞24h，可抑制MDM4蛋白的表达，提示CHIR-124可作为MDM4抑制剂(实施例3)。进一步，所述MDM4抑制剂为用于降解MDM4蛋白的mRNA的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.MDM4抑制剂作为治疗鼻咽癌的药物的应用。/n

【技术特征摘要】
1.MDM4抑制剂作为治疗鼻咽癌的药物的应用。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述MDM4抑制剂为抑制MDM4蛋白的表达的物质，或者所述MDM4抑制剂为抑制MDM4蛋白的活化的物质。


3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述MDM4抑制剂为AZD1390、CHIR-124、Milciclib和NSC207895中的一种物质或者其中几种物质形成的混合物。


4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：AZD1390的体外作用浓度为10nm，体外作用时间为24h。


5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：AZD1390的小鼠每日给药剂量为20mg/kg，AZD1390的小鼠给药时长为6天。


6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：NSC207895的体外作...

【专利技术属性】
技术研发人员：周凌云，胡以国，潘聪，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51