喹啉酰胺的喹啉骨架选择性C5卤化的方法技术

本发明专利技术提供了一种喹啉酰胺的喹啉骨架选择性C5卤化的方法，所述方法为：在装配有电极的反应容器中，加入底物(II)、卤化试剂(同时也作为电解质)、反应溶剂，在25‑80℃下以5‑15mA恒流搅拌反应反应5‑90min，之后反应液经后处理得到产物(I)；本发明专利技术方法具有绿色友好、简便高效的特点；

【技术实现步骤摘要】
喹啉酰胺的喹啉骨架选择性C5卤化的方法
本专利技术涉及一种喹啉酰胺的喹啉骨架选择性C5卤化的方法，属于有机合成领域。
技术介绍
喹啉结构骨架在天然产物和生物活性分子中非常常见。经常发现喹啉骨架的对位苯基上被卤化，在许多药物中具有该结构，具有广泛的生物学活性。特别是，在许多具有生物活性的天然产品和药品中包含喹啉骨架，如羟基氯喹、克罗基喹啉、碘喹啉等等，卤代喹啉是众多生物和药理天然产物及上市药物中最重要的骨架之一。同时，卤化喹啉类衍生物也是构建药物或活性物质的关键中间体。因此，如何快速有效地进行合成卤化喹啉酰胺类化合物一直是研究者们关注的热点。传统上，卤化反应可以通过卤素或其他卤化试剂的亲电芳香族取代，直接邻位金属化，然后卤素猝灭或桑迈耶反应来实现。但这些方法存在反应条件苛刻、产率低、卤化过度以及反应过程危险等问题。在现代有机合成中，C-H官能团化因其所具有的底物无需预官能团化，原子效应高等特点而受到有机化学家的广泛关注。因此利用该方法直接进行C-halogen官能团化也就成为一类有效的合成方法。2013年Stahl课题组首次报道了以LiCl作为卤化试剂，铜催化的喹啉酰胺的喹啉环的C5氯化反应；2015年，Xie课题组以氯化铜和氯化钯作为催化剂，两种方法来进行喹啉酰胺底物的氯化反应；2016年Zhang课题组利用卤化钠作为卤化试剂，相对昂贵的氧化剂PhI(OAc)2开发了一种铜催化的的卤化反应；同年，Li课题组以廉价的氯化钠和溴化钠作为卤化试剂，Oxone作为氧化剂，室温下实现喹啉酰胺的C5位的氯化和溴化反应等等。这些方法或采用了有毒有害试剂、大量氧化剂和金属催化剂，不符合绿色化学的要求。因此，开发一种避免使用金属催化剂和氧化剂，且绿色环保的选择性C5卤化喹啉酰胺化合物的合成方法十分必要。本专利技术采用电化学的方法合成C5卤化喹啉酰胺化合物，与之前报道的方法相比，本专利技术不使用氧化剂和金属催化剂，收率高，反应条件更温和。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种合成C5卤化喹啉酰胺化合物的新方法，本专利技术方法具有绿色友好、简便高效的特点。本专利技术的技术方案如下：一种喹啉酰胺的喹啉骨架选择性C5卤化的方法，所述方法为：在装配有电极的反应容器中，加入底物(II)、卤化试剂、反应溶剂，在25-80℃(优选50℃)下以5-15mA(优选15mA)恒流搅拌反应反应5-90min(优选60min)，之后反应液经后处理得到产物(I)；所述电极为C(+)-Pt(-)、C(+)-C(-)或Pt(+)-Pt(-)，优选C(+)-Pt(-)；所述底物(II)与卤化试剂的物质的量比为1：1.5；所述卤化试剂同时也作为电解质，选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵；所述溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃中的一种或两者以上任意比例的混合溶剂，优选乙腈；所述溶剂的体积用量以底物(II)的物质的量计为2～10mL/mmol，优选5mL/mmol；所述后处理的方法为：反应结束后，反应液减压浓缩，以石油醚：乙酸乙酯体积比为20：1的混合液为展开剂，经柱层析分离得到产物(I)；式(I)或(II)中，R1为C5-C10芳基、取代C5-C10芳基或C4-C6芳杂环，所述取代C5-C10芳基的芳环上被1个取代基单取代，所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；优选的，所述R1为苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、邻氯苯基、间溴苯基、对甲氧基苯基或噻吩；X为Cl、Br或I。本专利技术所得化合物(I)的结构经1HNMR、13CNMR方法表征并得以确认。本专利技术的有益效果：现有技术中采用了有毒有害试剂、大量氧化剂和金属催化剂，不符合绿色化学的要求。本专利技术采用电化学的方法合成C5卤化喹啉酰胺化合物，不使用大量氧化剂和金属催化剂，产物收率高，反应条件更温和，底物适用性广，符合绿色化学的要求。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术进行进一步的说明，但本专利技术的保护范围并不仅限于此。实施例1在装配碳阳极(d＝6mm)，铂板(1cmx1cm)阴极的10mL三口烧瓶中，加入N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(0.3mmol,74.4mg)，四丁基氯化铵(0.45mmol，124.6mg)。加入乙腈(3.0mL)。反应混合物在50℃下以15mA恒流搅拌反应60min。反应结束后，TLC检测，反应混合物在减压下浓缩。用硅胶柱层析法进行纯化，得到目标物产物Ia白色固体74.5mg,收率88％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.68(s,1H),8.89(d,J＝7.8Hz,2H),8.58(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(d,J＝7.1Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.63–7.50(m,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ165.35,148.74,139.28,134.87,133.85,133.42,131.99,128.84,127.27,125.97,124.47,122.39,116.44.实施例2在装配碳阳极(d＝6mm)，铂板(1cmx1cm)阴极的10mL三口烧瓶中，加入N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(0.3mmol,74.4mg)，四丁基溴化铵(0.45mmol，144.9mg)。加入乙腈(3.0mL)。反应混合物在50℃下以15mA恒流搅拌反应60min。反应结束后，TLC检测，反应混合物在减压下浓缩。用硅胶柱层析法进行纯化，得到目标物产物Ib白色固体88.3mg,收率90％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.68(s,1H),8.89(d,J＝7.8Hz,2H),8.58(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(d,J＝7.1Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.63–7.50(m,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ165.35,148.74,139.28,134.87,133.85,133.42,131.99,128.84,127.27,125.97,124.47,122.39,116.44.实施例3在装配碳阳极(d＝6mm)，铂板(1cmx1cm)阴极的10mL三口烧瓶中，加入N-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(0.3mmol,74.4mg)，四丁基碘化铵(0.45mmol，166.1mg)。加入乙腈(3.0mL)。反应混合物在50℃下以15mA恒流搅拌反应60min。反应结束后，TLC检测，反应混合物在减压下浓缩。用硅胶柱层析法进行纯化，得到目标物产物Ic白色固体96.2mg,收率86％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.72(s,1H),8.80(d,J＝3.2Hz,1H),8.71(d,J＝8.3Hz,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(t,J＝本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种喹啉酰胺的喹啉骨架选择性C5卤化的方法，其特征在于，所述方法为：/n在装配有电极的反应容器中，加入底物(II)、卤化试剂、反应溶剂，在25-80℃下以5-15mA恒流搅拌反应反应5-90min，之后反应液经后处理得到产物(I)；/n所述底物(II)与卤化试剂的物质的量比为1：1.5；/n所述卤化试剂同时也作为电解质，选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵；/n

【技术特征摘要】
1.一种喹啉酰胺的喹啉骨架选择性C5卤化的方法，其特征在于，所述方法为：
在装配有电极的反应容器中，加入底物(II)、卤化试剂、反应溶剂，在25-80℃下以5-15mA恒流搅拌反应反应5-90min，之后反应液经后处理得到产物(I)；
所述底物(II)与卤化试剂的物质的量比为1：1.5；
所述卤化试剂同时也作为电解质，选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵；



式(I)或(II)中，
R1为C5-C10芳基、取代C5-C10芳基或C4-C6芳杂环，所述取代C5-C10芳基的芳环上被1个取代基单取代，所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；
X为Cl、Br或I。


2.如权利要求1所述喹啉酰胺的喹啉骨架选择性C5卤化的方法，其特征在于，反应条件为：在50℃下以15mA恒流搅拌反应反应60min。


3.如权利要求1所述喹啉酰胺的喹啉骨架选择性C5卤化...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢媛媛，侯加浩，王凯，张雨佳，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33