一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种8‑酰胺‑5‑卤代喹啉衍生物的制备方法，在一定的反应温度下，以8‑酰胺基喹啉衍生物(化合物Ⅱ)和二卤海因(化合物Ⅲ)为原料，在相转移催化剂存在下，于反应溶剂中搅拌反应一定时间；R

Preparation of 8-amide-5-haloquinoline derivatives

【技术实现步骤摘要】
一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法
本专利技术涉及化学合成
，具体涉及一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法。
技术介绍
(Eur.J.Med.Chem.,2015,97,871-910)报道了喹啉类化合物具有抗HIV和抗抑郁作用，文献(Bioorg.Med.Chem.,Lett.,2008,18(13):3737-3740)报道喹啉类化合物具有抗肿瘤活性，大量研究表明，通过引入喹啉母核对先导物进行结构修饰，可以获得较好的生物活性。多篇文献(J.Am.Chem.Soc.,2013,135(26):9797-9804.，Tetrahedron,2015,46(19):70-76，Org.Chem.Front.,2017,4:1046-1050，Chem.Sci.,2018,9(7):1782-1788等)均报道了8-酰胺基-5-卤代喹啉的合成方法，它们均以8-酰胺基喹啉衍生物为起始原料，分别与卤源(金属卤化物、N-卤代丁二酰亚胺、三卤异氰尿酸等)在催化剂的作用下，经氧化剂催化并与不同的配体作用，得到C-5位卤代产物，这些方法或在温度较高的酸性条件下进行，或需要使用氧化剂甚至需要钯或铜等金属催化，同时反应需要用大量的有机溶剂，环境友好性差，甚至不符合绿色化学环保要求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，该专利技术方法具有绿色环保、原子经济、收率高、操作简单、无需使用金属、易于放大等特点，促进了卤代喹啉衍生物的发展，为开发卤代的喹啉衍生物药物提供了有力的保障。为实现上述目的，本专利技术的技术方案是设计一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，在一定的反应温度下，以8-酰胺基喹啉衍生物(化合物Ⅱ)和二卤海因(化合物Ⅲ)为原料，在相转移催化剂存在下，于反应溶剂中搅拌反应一定时间，得到所述的8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物(化合物Ⅰ)，化学反应式如下：其中，R1为C1～C6烷基、环烷基、芳香基团中的一种，R2或R3为H、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、NO2、CN中的一种；反应结束，对反应液进行过滤得到滤液，对滤液进行浓缩除去溶解溶液获得剩余物，对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，收集流出液，合并含有产物的流出液，对合并后的流出液进行浓缩去溶解溶液，最后经真空干燥得到目标产物。优选的技术方案是，所述R1为C1～C4烷基、环烷基、苯基中的一种，R2或R3为H、Cl、CH3、OCH3中的一种。优选的技术方案还有，所述8-酰胺基喹啉衍生物、二卤海因和相转移催化剂的摩尔比为1:0.5～2:0.2～1。进一步优选的技术方案还有，所述8-酰胺基喹啉衍生物、二卤海因和相转移催化剂的摩尔比为1:0.5～0.7:0.2～0.3。优选的技术方案还有，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵；所述反应溶剂为水。优选的技术方案还有，所述二卤海因为二氯海因、二溴海因、二碘海因中的一种。优选的技术方案还有，所述反应温度为25℃～40℃，搅拌反应时间为1～12h。本专利技术的优点和有益效果在于：1、本专利技术方法以8-酰胺基喹啉衍生物为底物、二卤海因为卤代剂，并于溶剂水中经相转移催化剂催化反应得一系列C5位卤代的8-酰胺基喹啉衍生物(8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物)，即本专利技术方法可以直接合成目标产物，无需合成分离中间产物，较传统8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的生产方法具有绿色环保、原子经济、收率高、操作简单、无需使用金属、易于放大等特点，促进了卤代喹啉衍生物的发展，为开发卤代的喹啉衍生物药物提供了有力的保障。2、在水相中通过相转移催化剂可以促进非均相反应的进程，8-酰胺基喹啉衍生物底物的卤代最高收率达到98％。3、本专利技术方法中合适的卤代试剂用量为0.7当量(以8-酰胺基喹啉衍生物为基准值)，反应时间为1～12小时，反应温度为室温，特别是溴代反应可以以8-酰胺基喹啉衍生物：二溴海因＝1：0.5的理论比值实现放大，通过过滤即得纯产物，符合原子经济性的绿色环保要求，且操作步骤简便，收率高达98％。具体实施方式下面结合实施例，对本专利技术的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本专利技术的技术方案，而不能以此来限制本专利技术的保护范围。实施例1采用本专利技术一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-氯喹啉-8-基)乙酰胺(1aa)，英文名称为N-(5-chloroquinolin-8-yl)acetamide(1aa)，其化学反应式如下：具体操作步骤为：向25ml反应瓶中投入8-乙酰氨基喹啉(186mg,1mmol)、二氯海因(140mg,0.7mmol),苄基三乙基氯化铵(TEBA)(45.6mg,0.2mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品经柱层析分离(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷＝3:1～1:1)，得白色粉末状固体(目标化合物Ⅰ，1aa)213.3mg，收率96.7％(以8-乙酰氨基喹啉计)。目标化合物Ⅰ的核磁数据为：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.75(s,1H),8.85(d,J＝4.1Hz,1H),8.72(d,J＝8.4Hz,1H),8.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),2.36(s,3H)。实施例2采用本专利技术一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-溴喹啉-8-基)乙酰胺(1ab)，英文名称为N-(5-bromoquinolin-8-yl)acetamide(1ab)，其化学反应式如下：具体操作步骤为：向25ml反应瓶中投入8-乙酰氨基喹啉(93mg,0.5mmol)、二溴海因(74.4mg,0.26mmol),TEBA(22.8mg,0.1mmol)和水10mL，室温搅拌反应12h；反应液经过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品柱层析分离(洗脱剂：石油醚:二氯甲烷＝3:1～1:1)，得白色粉末状固体(目标化合物Ⅰ，1ab)123.7mg，收率为93.4％(以8-乙酰氨基喹啉计)。目标化合物Ⅰ的核磁数据为：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.20(s,1H),9.00(dd,J＝4.2,1.4Hz,1H),8.57(d,J＝8.5Hz,1H),8.50(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),2.31(s,3H)。实施例3采用本专利技术一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，制备N-(5-碘喹啉-8-基)乙酰胺(1ac)，英文名称为N-(5-iodoquinolin-8-yl)acetamide(1ac)，其化学反应式如下：具体操作步骤为：向20mL反应瓶中投入8-乙酰氨基喹本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，在一定的反应温度下，以8-酰胺基喹啉衍生物(化合物Ⅱ)和二卤海因(化合物Ⅲ)为原料，在相转移催化剂存在下，于反应溶剂中搅拌反应一定时间，得到所述的8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物(化合物Ⅰ)，化学反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，在一定的反应温度下，以8-酰胺基喹啉衍生物(化合物Ⅱ)和二卤海因(化合物Ⅲ)为原料，在相转移催化剂存在下，于反应溶剂中搅拌反应一定时间，得到所述的8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物(化合物Ⅰ)，化学反应式如下：



其中，R1为C1～C6烷基、环烷基、芳香基团中的一种，R2或R3为H、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、NO2、CN中的一种；
反应结束，对反应液进行过滤得到滤液，对滤液进行浓缩除去溶解溶液获得剩余物，对剩余物进行层析，并经洗脱液进行淋洗，收集流出液，合并含有产物的流出液，对合并后的流出液进行浓缩去溶解溶液，最后经真空干燥得到目标产物。


2.如权利要求1所述的8-酰胺-5-卤代喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述R1为C1～C4烷基、环烷基、苯基中的一种，R2或R3为H、Cl、CH3、OCH3中的一种。...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺新，周海平，王菲，朱亚娟，
申请(专利权)人：常州工程职业技术学院，
类型：发明
国别省市：江苏;32