一种扑疟喹啉的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种扑疟喹啉的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将8‑氨基‑6‑甲氧基喹啉上的氨基取代为卤素，得到8‑卤素‑6‑甲氧基喹啉，而后与5‑二乙氨基‑2‑氨基戊烷偶联，得到所述扑疟喹啉。本发明专利技术提供的制备方法以8‑氨基‑6‑甲氧基喹啉和5‑二乙氨基‑2‑氨基戊烷为原料，采用两步合成反应得到产品扑疟喹啉，该制备方法的原料来源广泛、合成路线简单、反应条件温和且易于重现，利用此方法制备得到的扑疟喹啉的产量和纯度均较高，扑疟喹啉的产量为5‑57％，纯度为95‑98％。

A preparation method of quinoline

【技术实现步骤摘要】
一种扑疟喹啉的制备方法
本专利技术属于化合物合成
，涉及一种扑疟喹啉的制备方法。
技术介绍
扑疟喹啉(Pamaquine)，系统命名为6-甲氧-8-(4′-二乙氨基-1′-甲基丁基)氨基喹啉，分子量为315.46。扑疟喹啉为黄色或橙黄色粉末，无臭，味苦，不溶于水，溶于乙醇、丙醇。扑疟喹啉是一种抗疟药，对杀灭红细胞外型疟原虫及配子体有效，可减少疟疾复发和传播，与奎宁合用，有可能根治间日疟、三日疟，但毒性较大，其结构式可由式I表示：目前，扑疟喹啉主要通过如下两条路线进行制备：路线一：由8-氨基-6-甲氧基喹啉和5-二乙氨基-2-戊酮(A)进行反应，直接得到中间体B，B再经Pt或Ni催化氢化得到扑疟喹啉，该路线可由如下反应式表示：路线一的主要问题是由A到B的反应需要时间特别长，即使长时间反应转化率也不高，收率极低。路线二：由5-二乙氨基-2-戊酮(A)先制得缩酮C，C经一步高温反应得到中间体D，D再与8-氨基-6-甲氧基喹啉反应生成与路线一相同的中间体B，最后还原得到扑疟喹啉，该路线可由如下反应式表示：路线二的主要问题是A到C的反应条件苛刻，对水分要求很高，难以重现，而且路线较长，合成过程繁琐。此外，上述两条路线用到的原料A不易得，一般以5-氯-2-戊酮作为起始原料，与二乙胺合成得到，其反应过程可由如下反应式表示：除上述合成路线外，其余合成扑疟喹啉的方法相对以上两种路线，其原料来源更加不易，且收率较低。因此，开发一种原料易得、合成路线简单且收率较高的扑疟喹啉合成路线是本领域亟待解决的问题。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种扑疟喹啉的制备方法，所述制备方法以8-氨基-6-甲氧基喹啉和5-二乙氨基-2-氨基戊烷为原料，原料易得，且只需采用两步反应即可合成得到产品扑疟喹啉，合成路线较为简单，产品收率较高。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术提供一种扑疟喹啉的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将8-氨基-6-甲氧基喹啉上的氨基取代为卤素，得到8-卤素-6-甲氧基喹啉，而后与5-二乙氨基-2-氨基戊烷偶联，得到所述扑疟喹啉。本专利技术提供的制备方法以8-氨基-6-甲氧基喹啉和5-二乙氨基-2-氨基戊烷为原料，5-二乙氨基-2-氨基戊烷相较于传统的扑疟喹啉合成路线中的5-二乙氨基-2-戊酮而言，来源更加广泛。因此，所述制备方法的原料简单易得，且合成路线简单，产率较高，易于重现。作为本专利技术优选的技术方案，所述制备方法包括如下步骤：(1)将卤化铜或卤化亚铜、重氮化试剂和8-氨基-6-甲氧基喹啉混合，反应，得到8-卤素-6-甲氧基喹啉(E)；(2)将5-二乙氨基-2-氨基戊烷和所述8-卤素-6-甲氧基喹啉在碱性环境下混合，在催化剂催化下反应，得到所述扑疟喹啉。所述反应过程可由如下反应方程式表示，其中X表示卤素：本专利技术中，所述8-氨基-6-甲氧基喹啉、卤化铜或卤化亚铜在重氮化试剂的作用下，先经一步桑德迈尔反应，8-氨基-6-甲氧基喹啉8号位上的氨基被卤素取代，制得中间体E(8-卤素-6-甲氧基喹啉)，而后，中间体E与5-二乙氨基-2-氨基戊烷经一步Buchwald-Hartwig偶联反应，5-二乙氨基-2-氨基戊烷上的氨基取代卤素原子，得到产品扑疟喹啉。作为本专利技术优选的技术方案，所述卤化铜包括溴化铜、氯化铜或碘化铜中的任意一种或至少两种的组合，优选为溴化铜。本专利技术中以卤化铜取代8-氨基-6-甲氧基喹啉，在使用溴化铜时效果最佳，且使用溴取代之后，能够提高下一步偶联反应的成功率，提高产品产量。优选地，所述卤化亚铜包括溴化亚铜、氯化亚铜或碘化亚铜中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述8-氨基-6-甲氧基喹啉和所述卤化铜或卤化亚铜的摩尔比为1:(0.8-1)，例如可以是1:0.8、1:0.82、1:0.84、1:0.85、1:0.88、1:0.9、1:0.92、1:0.94、1:0.96、、1:0.98或1:1等。本专利技术中，所述卤化铜和/或卤化亚铜的摩尔量若大于8-氨基-6-甲氧基喹啉，可能会导致卤素原子取代喹啉环上其他位置的氢原子，导致副产物的生成。作为本专利技术优选的技术方案，步骤(1)所述反应在第一溶剂中进行。优选地，所述第一溶剂为水或有机试剂，优选为乙腈。优选地，所述重氮化试剂包括亚硝酸盐或亚硝酸烷基酯。优选地，所述第一溶剂为水，所述重氮化试剂包括亚硝酸盐。优选地，所述第一溶剂为有机试剂，所述重氮化试剂包括亚硝酸烷基酯。优选地，所述8-氨基-6-甲氧基喹啉和所述重氮化试剂的摩尔比为1:(0.8-1)，例如可以是1:0.8、1:0.82、1:0.84、1:0.85、1:0.88、1:0.9、1:0.92、1:0.94、1:0.96、、1:0.98或1:1等。优选地，所述亚硝酸烷基酯包括亚硝酸异丙酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸甲酯或亚硝酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合，优选为亚硝酸叔丁酯。作为本专利技术优选的技术方案，步骤(1)所述反应的温度为55-65℃，例如可以是55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃或65℃等。本专利技术中，所述反应温度若高于65℃，则喹啉环上发生溴代的副产物明显增多；若低于55℃，则反应速率明显降低，原料8-氨基-6-甲氧基喹啉大量剩余。优选地，步骤(1)所述反应的时间为1.5-2.5h，例如可以是1.5h、1.6h、1.7h、1.8h、1.9h、2h、2.1h、2.2h、2.3h、2.4h或2.5h等。优选地，步骤(1)所述反应在搅拌条件下进行。优选地，步骤(1)所述反应结束后还进行分离的操作。优选地，所述分离的操作包括过滤、旋蒸和柱层析。作为本专利技术优选的技术方案，步骤(2)所述碱性环境的pH值为11-12，例如可以是11、11.2、11.4、11.5、11.6、11.8或12等。优选地，步骤(2)通过添加碱金属碳酸盐得到所述碱性环境。优选地，所述碱金属碳酸盐包括碳酸铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铷中的任意一种或至少两种的组合，优选为碳酸铯。优选地，所述8-卤素-6-甲氧基喹啉与碱金属碳酸盐的摩尔比为1:(1-3)，例如可以是1:1、1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8或1:3等。作为本专利技术优选的技术方案，步骤(2)所述8-卤素-6-甲氧基喹啉与5-二乙氨基-2-氨基戊烷的摩尔比为1:(1-1.2)，例如可以是1:1、1:1.02、1:1.04、1:1.05、1:1.06、1:1.08、1:1.1、1:1.12、1:1.14、1:1.15、1:1.18或1:1.2等。优选地，步骤(2)所述反应的温度为100-120℃，例如可以是10本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种扑疟喹啉的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：/n将8-氨基-6-甲氧基喹啉上的氨基取代为卤素，得到8-卤素-6-甲氧基喹啉，而后与5-二乙氨基-2-氨基戊烷偶联，得到所述扑疟喹啉。/n

【技术特征摘要】
1.一种扑疟喹啉的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
将8-氨基-6-甲氧基喹啉上的氨基取代为卤素，得到8-卤素-6-甲氧基喹啉，而后与5-二乙氨基-2-氨基戊烷偶联，得到所述扑疟喹啉。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将卤化铜或卤化亚铜、重氮化试剂和8-氨基-6-甲氧基喹啉混合，反应，得到8-卤素-6-甲氧基喹啉；
(2)将5-二乙氨基-2-氨基戊烷和所述8-卤素-6-甲氧基喹啉在碱性环境下混合，在催化剂催化下反应，得到所述扑疟喹啉。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述卤化铜包括溴化铜、氯化铜或碘化铜中的任意一种或至少两种的组合，优选为溴化铜；
优选地，所述卤化亚铜包括溴化亚铜、氯化亚铜或碘化亚铜中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述8-氨基-6-甲氧基喹啉和所述卤化铜或卤化亚铜的摩尔比为1:(0.8-1)。


4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在第一溶剂中进行；
优选地，所述第一溶剂为水或有机试剂，优选为乙腈；
优选地，所述重氮化试剂包括亚硝酸盐或亚硝酸烷基酯；
优选地，所述8-氨基-6-甲氧基喹啉和所述重氮化试剂的摩尔比为1:(0.8-1)；
优选地，所述第一溶剂为水，所述重氮化试剂包括亚硝酸盐；
优选地，所述第一溶剂为有机试剂，所述重氮化试剂包括亚硝酸烷基酯；
优选地，所述亚硝酸烷基酯包括亚硝酸异丙酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸甲酯或亚硝酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合，优选为亚硝酸叔丁酯。


5.根据权利要求2-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的温度为55-65℃；
优选地，步骤(1)所述反应的时间为1.5-2.5h；
优选地，步骤(1)所述反应在搅拌条件下进行；
优选地，步骤(1)所述反应结束后还进行分离的操作；
优选地，所述分离的操作包括过滤、旋蒸和柱层析。


6.根据权利要求2-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述碱性环境的pH值为11-12；
优选地，步骤(2)通过添加碱金属碳酸盐得到所述碱性环境；
优...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩强，陈光，王海波，
申请(专利权)人：济南韶远医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37