一种(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种(E)‑β‑单氟烷基‑β,γ‑不饱和酰胺的合成方法，通过铜催化末端炔烃、2‑氯乙酰胺基喹啉与2‑氟丙二酸二烷基酯反应，一步合成新型(E)‑β‑单氟烷基‑β,γ‑不饱和酰胺化合物；所述(E)‑β‑单氟烷基‑β,γ‑不饱和酰胺的结构式如下：

A synthesis method of (E) - \u03b2 - monofluoroalkyl - \u03b2, \u03b3 - unsaturated amide

【技术实现步骤摘要】
一种(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺的合成方法
本专利技术属于化学有机合成
，尤其涉及一种(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺的合成方法。
技术介绍
含氟有机分子广泛应用于医药、农用化学品和材料中，引入氟原子或氟官能团可以显著提高其亲酯性和代谢稳定性，改善生物医药的药效。据统计，20％的市售医用药品中至少含有一个氟原子，农用化学品中含氟化合物所占的比例也高达30-40％。然而，天然产物中含氟有机化合物数量有限且结构简单，因此，发展实用的、能有效引入氟原子或含氟官能团的方法以合成新型含氟有机物，对医药、农用化学品和材料的发展相当重要。通过过渡金属催化的氟化，三氟甲基化以及二氟烷基化反应引入氟原子或含氟官能团的方法引起了广泛的研究兴趣，同时成为合成含氟化合物的重要方法。相比较而言，过渡金属催化的单氟烷基化反应研究较少。此外，据统计，以C-F为中心的药物在目前市场上或临床开发中所含氟药物中所占比例不到1％，这主要是由于引入单氟烷基的方法研究较少且构建C-F中心存在着具大的挑战。专利技术人已研究了末端炔烃通过1,1-位双官能团化反应生成β,γ-不饱和酰胺的方法(YunheLv，WeiyaPu，LihanShi，Org.Lett.2019,21,6034)，该研究方法最终没有得到的含氟化合物，而在有机分子中引入氟原子能很好的改善药物的药理和毒理性质，本申请通过对该研究方法进行改进，在末端炔烃引入C-F键，使其生成β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺，一类可能应用于临床药物或农用化学品的新型化合物，且目前为止，一步合成含C-F键的不饱和氟化物(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺的方法尚无报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺的合成方法，是通过铜催化末端炔烃、2-氯乙酰胺基喹啉与2-氟丙二酸二烷基酯反应，一步合成(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺化合物，合成路线如下：本专利技术的合成方法具体步骤如下：将化合物1加入到密封管中，添加溶剂，并加入化合物2和化合物3，混合均匀，之后依次加入铜催化剂与碱，用连接氮气的玻璃导管充N22～3分钟，充分赶出空气，用旋塞密封管口，于80℃-100℃的条件下磁力搅拌反应1.5h。反应结束后，将体系冷却至室温，向反应体系中加入蒸馏水，萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析得到产物。优选地，所述化合物1为苯乙炔、4-乙炔基联苯、2-乙炔基吡啶、3-乙炔基吡、4-乙炔基吡啶、2-乙炔基噻吩、3-乙炔基噻吩、甲基炔丙基醚、炔丙基苯基醚、2-甲基-1-丁烯-3-炔、1-己炔。优选地，所述化合物2为2-氯乙酰胺基喹啉。优选地，所述化合物3为2-氟丙二酸二甲基酯、2-氟丙二酸二乙基酯。优选地，所述反应物用量为：化合物1、化合物2、化合物3的摩尔比为1.1～1.2:1:1.5～2.0。优选地，所述铜催化剂为CuI；铜催化剂用量为10mol％。优选地，所述碱为Cs2CO3；碱的用量为1.2equiv。优选地，所述溶剂为四氢呋喃。本专利技术以CuI为催化剂、Cs2CO3为碱、四氢呋喃(THF)为溶剂，由末端炔烃与CuI在Cs2CO3作用下生成炔铜化合物，炔铜化合物与2-氯乙酰胺基喹啉结合，其中2-氯乙酰胺基喹啉中的8-氨基喹啉基团为辅助基，α-卤代乙酰胺为吸电子基团，在碱作用下生成联烯酰胺化合物，该步骤为Sonogashira偶联反应，之后与2-氟丙二酸二烷基酯经过转金属反应、碳铜化及质子分解得到最终产物，即联烯酰胺化合物与2-氟丙二酸二烷基酯经过氢化单氟烷基化反应，且由于空间相互作用与区域选择作用最终一步得到新型的(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺化合物。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：(1)本专利技术填补了炔烃通过偕双官能团化反应合成(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺化合物方法的空白，提供了一种直接、高效、经济性高的合成(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺化合物方法。(2)本专利技术由炔烃与2-氯乙酰胺基喹啉、2-氟丙二酸二烷基酯直接有效合成(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺化合物，该方法反应步骤简单、原料廉价易得、底物范围宽泛，适用于工业生产。(3)本专利技术制备得到的新型(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺化合物为新型含氟药物的研发提供了新的方向。(4)本专利技术的含氟化合物的合成方法也可用于对含有炔烃的天然产物进行合理修饰，以增加天然产物的生物活性及类药性。附图说明图1为(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺4b的1HNMR谱图；图2为(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺4b的13CNMR谱图；图3为(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺4b的19FNMR谱图；图4为(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺4c的1HNMR谱图；图5为(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺4c的13CNMR谱图；图6为(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺4c的19FNMR谱图；图7为(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺4e的1HNMR谱图；图8为(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺4e的13CNMR谱图；图9为(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺4e的19FNMR谱图。具体实施方式下面结合附图和具体实施例对本专利技术技术方案作进一步的详细描述，以使本领域的技术人员可以更好的理解本专利技术并能予以实施，但所举实施例不作为对本专利技术的限定。实施例1首先，在35mL的密封管中放入搅拌子，依此加入苯乙炔(38μL,0.33mmol)，0.9mL四氢呋喃(0.9mL)，2-氯乙酰胺基喹啉(66.2mg,0.3mmol)，2-氟丙二酸二甲酯(70.4mg,0.45mmol)，向混合均匀的溶液中依此加入CuI(5.7mg,0.03mmol)和Cs2CO3(117.3mg,0.36mmol)，用连接氮气的玻璃导管充N23分钟，充分赶出空气，用旋塞密封管口，在80℃条件下搅拌反应1.5小时，反应结束后，将体系冷却至室温，向反应体系中加入2ml蒸馏水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析分离得123.1mg产物4a，产率94％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.77(d,J＝1.6Hz,2H),3.84(s,6H),7.24-7.33(m,4H),7.42-7.45(m,3H),7.48-7.52(m,2H),8.14(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz,1H),8.74(dd,J1＝2.4Hz,J2＝6.4Hz,1H),8.78(dd,J1＝1.2Hz,J2＝4.0Hz,1H),9.98(s,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝37.3(d,J＝4.0Hz),53.7,95.1(d,J＝201.0Hz),116.3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺的合成方法，其特征在于，其合成路线为：/n

【技术特征摘要】
1.一种(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺的合成方法，其特征在于，其合成路线为：





2.如权利要求1所述的一种(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
将化合物1加入到密封管中，添加溶剂，并加入化合物2和化合物3，混合均匀，之后依次加入铜催化剂与碱，用连接氮气的玻璃导管充N22～3分钟，充分赶出空气，用旋塞密封管口，于80℃-100℃的条件下磁力搅拌反应1.5h；反应结束后，将体系冷却至室温，向反应体系中加入蒸馏水，萃取，合并有机相，减压蒸馏除去有机相的溶剂，经硅胶柱层析得到产物。


3.如权利要求2所述的一种(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺的合成方法，其特征在于，所述化合物1为苯乙炔、4-乙炔基联苯、2-乙炔基吡啶、3-乙炔基吡、4-乙炔基吡啶、2-乙炔基噻吩、3-乙炔基噻吩、甲基炔丙基醚、炔丙基苯基醚、2-甲基-1-丁烯-3-炔或1-己炔。


4.如权利要求2所述的一种(E)-β-单氟烷基-β,γ-不饱和酰胺的合成方法，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕允贺，蒲卫亚，王薪，王晓星，
申请(专利权)人：安阳师范学院，
类型：发明
国别省市：河南;41