一种仑伐替尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种仑伐替尼中间体的制备方法，包括式I化合物和式II化合物与强碱进行亲核取代反应，反应完成后向反应液中加入水进行析晶，得到式III化合物，即仑伐替尼中间体。本发明专利技术提供的方法操作方便，条件温和，回收废液方便，降低了对于设备的要求，生产成本低，安全环保，且纯度高，收率高，适用于大规模工业化生产。

A method for the preparation of intermediate of lovatinib

【技术实现步骤摘要】
一种仑伐替尼中间体的制备方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种仑伐替尼中间体的制备方法。
技术介绍
仑伐替尼(Lenvatinib)，化学名：4-(3-氯-4-(3-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酰胺，其结构式如下所示：甲磺酸仑伐替尼由日本卫材公司原研开发，是一种口服多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，上市剂型为胶囊剂。2015年2月经FDA批准首先在美国上市，2015年3月获日本批准上市，2015年6月获欧盟批准上市，用于治疗难治性分化型甲状腺癌。该药商品名规格为4mg和10mg(以仑伐替尼计)，目前已在中国上市。目前报道的仑伐替尼的制备方法操作繁琐、生产成本高、不便回收废液、收率低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的上述问题，提供一种仑伐替尼中间体的制备方法，该方法操作方便、生产成本低、回收废液方便、收率高、更安全环保，适合工业化生产。本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：一种仑伐替尼中间体的制备方法，包括式I化合物(4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺)和式II化合物(4-氨基-3-氯苯酚)与强碱进行亲核取代反应，反应完成后向反应液中加入水进行析晶，得到式III化合物(4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺)，即仑伐替尼中间体，其中，析晶温度为20～30℃，式I化合物和水的比例为1kg:5～8L，优选为1kg:5～7L，进一步优选为1kg：6L。其中，所述强碱为固体，是氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾的一种或多种，所述强碱的摩尔用量为式I化合物的1.1～1.5倍，优选1.2～1.3倍。其中，所述式II化合物的摩尔用量为式I化合物的1.1～1.5倍，优选1.3～1.5倍。其中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；反应温度为50～110℃，优选50～80℃，进一步优选60～80℃；反应时间为1～10h，优选2～5h。优选地，仑伐替尼中间体的制备方法包括以下步骤：将式I化合物、式II化合物、强碱加入反应溶剂中，在惰性气氛下，升温至60～80℃，反应完成后，向反应液中加入水，降温至20～30℃析晶，得到式III化合物。惰性气氛优选为氮气气氛。所述仑伐替尼中间体的制备方法还包括以下步骤：式III化合物和氯甲酸苯酯及缚酸剂进行酰基化反应，得到式IV化合物，式IV化合物不经分离，直接与环丙胺进行胺解反应，得到式V化合物，即仑伐替尼，所述酰基化反应的反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种，酰基化反应的反应温度为-20～20℃，优选-20～0℃；胺解反应的反应温度为-10～40℃，优选0～20℃。酰基化反应中，所述式III化合物中含水量为4.5～7.5wt％，优选5～6wt％；所述氯甲酸苯酯的摩尔用量为式III化合物的2～5倍，优选2～3倍，进一步优选2.3～2.5倍。酰基化反应中，所述缚酸剂是三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、氨水中的一种或多种，所述缚酸剂的摩尔用量为式III化合物的2～5倍，优选2.5～3.5倍。胺解反应中，环丙胺摩尔用量为式III化合物的4～6倍，优选5～6倍；胺解反应完成后向反应液中加入水、丙酮、异丙醇的一种或多种进行析晶，得到式V化合物。优选地，所述仑伐替尼中间体的制备方法还包括以下步骤：将式III化合物、缚酸剂加入到反应溶剂中，在惰性气氛下，降温至-20～0℃，加入氯甲酸苯酯，反应结束后，加入环丙胺，升温至0～20℃进行反应，得到式V化合物。有益效果：本专利技术提供的方法操作方便，条件温和，回收废液方便，降低了对于设备的要求，生产成本低，安全环保，且纯度高，收率高，适用于大规模工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进行详细描述，但下例实施例不应看作对本专利技术范围的限制。实施例1：第一步，4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(III)的制备：将式I化合物(400g)、式II化合物(315.5g)、氢氧化钾(123.4g)加入到DMSO(2400ml)中，氮气置换，并升温至75～80℃，反应2小时取样监测，反应结束后加入水(2400ml)，降温至20～25℃，过滤，45℃真空干燥，得到式III化合物4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，干重：586.2g，收率96.7％(无水物计)，含水量5.2％，HPLC纯度：99.49％。第二步，4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(V)的制备：将第一步制备得到的式III化合物(150g)、吡啶(172.8g)加入N,N-二甲基甲酰胺(1500ml)中，氮气置换，降温至-5～0℃，滴加氯甲酸苯酯(148.04g)，反应30min取样监测，反应结束后，滴加环丙胺(97.2g)，滴加结束后升温至0～5℃，反应3小时取样监测，反应结束后，加入丙酮(3000ml)和水(450ml)进行析晶，过滤，滤饼丙酮打浆，得式V化合物4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，干重：150.6g，收率：80.8％，HPLC纯度：99.54％。实施例2：第一步，4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(III)的制备：将式I化合物(3.0kg)、式II化合物(2.37kg)氢氧化钾(0.93kg)加入到DMSO(18L)中，氮气置换，并升温至65～70℃，反应2小时取样监测，反应结束后加入水(18L)，降温至20～25℃，过滤，45℃真空干燥，得到式III化合物4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，干重：4.53kg，收率98.8％(无水物计)，含水量5.1％，HPLC纯度：99.81％。第二步，4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(V)的制备：将第一步制备得到的式III化合物(3.30kg)、吡啶(1.91kg)加入N,N-二甲基甲酰胺(33.2L)反应液中，氮气置换，降温至-10～-5℃，滴加氯甲酸苯酯(3.78kg)，反应30min取样监测，反应结束后，滴加环丙胺(2.76kg)，滴加结束后升温至5～10℃，反应3小时取样监测，反应结束后(HPLC检测式IV化合物峰面积比小于0.1％视为反应完全)，加入丙酮(49.8L)和水(16.6L)进行析晶，过滤，滤饼用丙酮(15L)淋洗，得式V化合物4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，干重：3.50kg，收率：85.4％，HPLC纯度：98.94％。实施例3第一步，4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(III)的制备：将式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式III所示仑伐替尼中间体的制备方法，其特征在于，式I化合物和式II化合物与强碱进行亲核取代反应，反应完成后向反应液中加入水进行析晶，得到式III化合物，/n

【技术特征摘要】
1.一种式III所示仑伐替尼中间体的制备方法，其特征在于，式I化合物和式II化合物与强碱进行亲核取代反应，反应完成后向反应液中加入水进行析晶，得到式III化合物，





2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，析晶温度为10～40℃，优选为20～30℃，式I化合物和水的比例为1kg：5～8L，优选为1kg：5～7L，进一步优选为1kg：6L。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述强碱为固体，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾的一种或多种，所述强碱的摩尔用量为式I化合物的1.1～1.5倍，优选1.2～1.3倍。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式II化合物的摩尔用量为式I化合物的1.1～1.5倍，优选1.3～1.5倍。


5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，亲核取代的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；反应温度为50～110℃，优选50～80℃，进一步优选60～80℃；反应时间为1～10h，优选2～5h。


6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：
式III化合物和氯甲酸苯酯及缚...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪金龙，王郑，杨新华，任晋生，
申请(专利权)人：江苏先声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32