一种仑伐替尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种仑伐替尼中间体的制备方法，包括式I化合物和式II化合物与强碱进行亲核取代反应，反应完成后向反应液中加入水进行析晶，得到式III化合物，即仑伐替尼中间体。本发明专利技术提供的方法操作方便，条件温和，回收废液方便，降低了对于设备的要求，生产成本低，安全环保，且纯度高，收率高，适用于大规模工业化生产。

A method for the preparation of intermediate of lovatinib

【技术实现步骤摘要】
一种仑伐替尼中间体的制备方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种仑伐替尼中间体的制备方法。
技术介绍
仑伐替尼(Lenvatinib)，化学名：4-(3-氯-4-(3-环丙基脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酰胺，其结构式如下所示：甲磺酸仑伐替尼由日本卫材公司原研开发，是一种口服多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，上市剂型为胶囊剂。2015年2月经FDA批准首先在美国上市，2015年3月获日本批准上市，2015年6月获欧盟批准上市，用于治疗难治性分化型甲状腺癌。该药商品名规格为4mg和10mg(以仑伐替尼计)，目前已在中国上市。目前报道的仑伐替尼的制备方法操作繁琐、生产成本高、不便回收废液、收率低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的上述问题，提供一种仑伐替尼中间体的制备方法，该方法操作方便、生产成本低、回收废液方便、收率高、更安全环保，适合工业化生产。本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：一种仑伐替尼中间体的制备方法，包括式I化合物(4-氯-7-甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式III所示仑伐替尼中间体的制备方法，其特征在于，式I化合物和式II化合物与强碱进行亲核取代反应，反应完成后向反应液中加入水进行析晶，得到式III化合物，/n

【技术特征摘要】
1.一种式III所示仑伐替尼中间体的制备方法，其特征在于，式I化合物和式II化合物与强碱进行亲核取代反应，反应完成后向反应液中加入水进行析晶，得到式III化合物，





2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，析晶温度为10～40℃，优选为20～30℃，式I化合物和水的比例为1kg：5～8L，优选为1kg：5～7L，进一步优选为1kg：6L。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述强碱为固体，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾的一种或多种，所述强碱的摩尔用量为式I化合物的1.1～1.5倍，优选1.2～1.3倍。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式II化合物的摩尔用量为式I化合物的1.1～1.5倍，优选1.3～1.5倍。


5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，亲核取代的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；反应温度为50～110℃，优选50～80℃，进一步优选60～80℃；反应时间为1～10h，优选2～5h。


6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：
式III化合物和氯甲酸苯酯及缚...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪金龙，王郑，杨新华，任晋生，
申请(专利权)人：江苏先声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32