一种HDAC抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途技术

本发明专利技术属于药物技术领域，具体涉及一种HDAC抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途。所述化合物是具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物。本发明专利技术的上述化合物能够作为药物组合物的主要成分，通过抑制HDAC活性达到治疗肿瘤的目的，可以通过向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的一种或则多种本发明专利技术化合物或其药用盐、立体异构体或互变异构体达到治疗的目的。式I的结构为：

HDAC inhibitor, preparation method, pharmaceutical composition and Application

【技术实现步骤摘要】
一种HDAC抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途
本专利技术属于药物
，具体涉及一种HDAC抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途。
技术介绍
癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，目前主要治疗有药物治疗、手术治疗、放射治疗，其中药物治疗是最常用的治疗方式。传统的抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，常导致严重的副作用，靶向药物以肿瘤细胞做为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平并降低不良反应率。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是重要研究的表观遗传学靶点之一，分为Zn2+依耐性和NAD+依耐性，人体内组蛋白去乙酰化酶和组蛋白乙酰基转移酶(HAT)协作以维持正常的组蛋白乙酰化水平。其中，组蛋白去乙酰化酶通过参与移除组蛋白N-乙酰化赖氨酸的乙酰基，使染色质变得紧密，抑制转录发生。在肿瘤细胞中，组蛋白去乙酰化酶过度表达，使得组蛋白过度去乙酰化，抑制细胞周期抑制因子p21的表达，降低了肿瘤抑制因子p53的稳定性促进了血管生成的HIF-1和VEGF表达水平的升高。本专利技术旨在提高对组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的抑制作用，从而解决现有抗癌药物的耐药性能，提高靶向作用。
技术实现思路
本专利技术的研究者发现结构式I所示的衍生物具有提高免疫系统能力而增强抗肿瘤活性。因此，本专利技术的目的是为了提供一种HDAC抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途。本专利技术的式I所代表的化合物及其各种衍生物具有抗肿瘤药理活性。本专利技术的目的之一是为了提供具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素化合物：其中，R1代表H、F、Cl、CN、CONH2、OCH3，R2代表取代或不取代的苯基或芳杂环基，X代表CH、N。所述具有式I结构的化合物可以是但不限于以下式(1)-(35)的化合物：。本专利技术的第二个目的是提供一种药物组合物，药物组合物包含具有式I结构的化合物、立体异构体及其非毒性药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素化合物；所述药物组合物还包括药用载体或/和稀释剂。本专利技术第三个目的是提供一种具有式I结构的化合物、立体异构体及其非毒性药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、含有这些化合物作为活性成分的药物组合物作为HDAC抑制剂用于治疗肿瘤，所述HDAC为组蛋白去乙酰化酶。所述肿瘤选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。本专利技术第四个目的是提供所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：中间体V的合成：化合物VI与氯代试剂发生反应，得到所述中间体V；反应温度为50～150℃；所述氯代试剂包括三氯氧磷和二氯亚砜中的至少一种；碱包括二异丙基乙胺和N，N-二乙基苯胺中的至少一种；反应溶剂包括二氧六环和甲苯中的至少一种。中间体IV的合成：在碱的作用下，所述中间体V与化合物VIII发生反应，得到所述中间体IV；反应温度为20～100℃；所述碱包括二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂中的至少一种；反应溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和乙腈中的至少一种。中间体III的合成：在碱的作用下，所述中间体IV发生反应，得到所述中间体III；反应温度为20～100℃；所述碱包括氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的至少一种；和/或，反应溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃与水的混合溶液和二氧六环与水的混合溶液中的至少一种。中间体II的合成：在碱的作用下，所述中间体III和双氧水发生反应，得到所述中间体II；反应温度为20～120℃；，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和碳酸钾中的至少一种；反应溶剂包括甲醇和乙醇中的至少一种。化合物I的合成：在缩合剂的作用下，所述中间体II和R2NH2发生反应，得到所述化合物I；反应温度为20～120℃；所述碱包括三乙胺、二异丙基乙胺中的至少一种；所述缩合剂包括1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑的混合溶液、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一种；反应溶剂包括二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基苯胺中的至少一种。定义“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；优选为盐酸或(L)-苹果酸；或者当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。“药物组合物”是指一种或多种本文中所述的化合物或其生理学上可接受的盐与其它化学成分(诸如生理学上可接受的载体及赋形剂)的混合物。药物组合物的目的旨在促进化合物给予生物。“载体”当用于本文中时是指对生物不产生明刺激且不会消除所给予的化合物的生物活性及特性的载体或稀释剂。“苯基”是指以苯环为官能团的基团。“芳基”是指具有完全共轭的π电子系统的全碳单环或稠环多环(亦即，共享相邻碳原子对的环)基团。优选地，芳基在环中具有6到12个碳原子。本专利技术的化合物可具有一个或多个不对称中心；该化合物因此可以个别(R)-立体异构体或(S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。除非另有说明，否则本说明书及权利要求中的特定化合物的描述或名称意欲包括个别对映异构体与其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体化学构型及分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(参见＂AdvancedOrganicChemistry＂的第4章中的论述，第4版，J.March，JohnWiley及Sons，NewYork，1992)。因此，本专利技术亦涵盖具有抑制HDAC活性的能力的任何立体异构形式、其相应对映异构体(d-异构体及l-异构体或(+)异构体及(-)异本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一类具有式I结构的化合物、立体异构或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素化合物：



其中，R1代表H、F、Cl、CN、CONH2、OCH3；
R2代表取代或不取代的苯基或芳杂环基；
X代表CH、N。


2.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：



中间体V的合成：
化合物VI与氯代试剂发生反应，得到所述中间体V；
中间体IV的合成：
在碱的作用下，所述中间体V与化合物VIII发生反应，得到所述中间体IV；
中间体III的合成：
在碱的作用下，所述中间体IV发生反应，得到所述中间体III；
中间体II的合成：
在碱的作用下，所述中间体III和双氧水发生反应，得到所述中间体II；
化合物I的合成：
在缩合剂的作用下，所述中间体II和R2NH2发生反应，得到所述化合物I。


3.如权利要求2所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物的制备方法，其特征在于，所述中间体V的合成步骤中，反应温度为50～150℃；
和/或，所述氯代试剂包括三氯氧磷和二氯亚砜中的至少一种；
和/或，碱包括二异丙基乙胺和N，N-二乙基苯胺中的至少一种；
和/或，反应溶剂包括二氧六环和甲苯中的至少一种。


4.如权利要求2所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物的制备方法，其特征在于，所述中间体IV的合成步骤中，反应温度为20～100℃；
和/或，所述碱包括二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂中的至少一种；
和/或，反应溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和乙腈中的至少一种。


5.如权利要求2所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物的制备方法，其特征在于，所述中间体III的合成步骤中，反应温度为20～100℃；
和/或，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的至少一种；
和/或，反应溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃与水的混合溶液和二氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永广，贾冰洁，富佳，苏小庭，戴信敏，
申请(专利权)人：北京鑫开元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11