用于治疗胰腺癌的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐制造技术

本发明专利技术提供了一种用于治疗胰腺癌的式(I)所示的喹啉衍生物，及其在制备用于肿瘤治疗的药物组合物的用途，式(I)所示的喹啉衍生物结构式如下：

Quinoline compounds or pharmaceutically acceptable salts for the treatment of pancreatic cancer

【技术实现步骤摘要】
用于治疗胰腺癌的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐
本专利技术属于医药领域，本专利技术涉及一种喹啉化合物在制备用于治疗胰腺癌的药物组合物的用途。
技术介绍
胰腺癌(英语：pancreaticcancer)是指胰腺细胞发生癌变而产生的肿瘤，这些肿瘤细胞具有侵犯其他组织的能力。胰腺的癌症可分为许多类型，最常见的是胰腺腺癌(pancreaticadenocarcinoma)，占了85％，因此胰腺癌一词有时也用来直接指称胰腺腺癌，这些腺癌发源于胰腺制造消化酶的部位；该部位也可能发生其他几种通称为非腺癌(non-adenocarcinomas)的癌症。另外1～2％的病例为来自神经内分泌细胞的神经内分泌肿瘤，这类癌症的侵袭性通常没有胰腺腺癌强。胰腺癌很少发生在40岁以下的病人，半数以上的患者超过70岁。胰腺癌的风险因子包括吸烟、肥胖、糖尿病和特定的罕见基因[2]。约20％的胰腺癌和抽烟有关，5–10％则和遗传因素有关。胰腺癌的诊断常结合医学影像(超音波和电脑断层)、血液检验和组织切片等技术。癌症分期则分为最早的第I期到最严重的第IV期。胰腺癌于发达国家较常见，占了2012年新病例的70％。胰腺腺癌的预后通常很差，一年存活率和五年存活率分别仅有25％和5％；早期诊断的五年存活率则提高到约20％。神经内分泌肿瘤的预后则较好，诊断后的五年存活率约有65％，虽然患者预后仍需视个别癌症种类而定。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的式(I)所示的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术所述的式(I)所示的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐具有如下的结构式：另一方面，本专利技术提供了式(I)所示的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐在治疗胰腺癌中的用途或制备用于治疗胰腺癌的药物中的用途。再一方面，本专利技术提供了一种治疗胰腺癌的药物组合物，所述药物组合物包括式(I)所示的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。再一方面，本申请提供了用于治疗胰腺癌的试剂盒，其包含(a)至少一个单位剂量的式(I)所示的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和(b)用于治疗胰腺癌的说明书。一方面，本专利技术提供了一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的式(I)所示的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述的胰腺癌为外分泌肿瘤。在一些实施方案中，所述的外分泌肿瘤选自胰腺腺癌、胰腺腺泡细胞癌、胰母细胞瘤、腺鳞状细胞癌、胶状癌、未分化腺癌或固状伪乳头状肿瘤。在一些实施方案中，所述的胰腺癌为胰腺腺癌。在一些实施方案中，所述的胰腺癌是胰腺神经内分泌肿瘤。在一些实施方案中，所述的神经内分泌肿瘤选自胰岛素瘤或胃泌素瘤。其药学上可接受的盐为式(I)所示的喹啉类化合物与任意如下酸所形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸；优选为甲磺酸盐。在一些实施方案中，式(I)所示的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克40毫克。在一些实施方案中，式(I)所示的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至30毫克。在一个特定的实施方案中，给予式(I)所示的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为20～25毫克。如本领域技术人员可以理解的，可以将公开的式(I)所示的喹啉类化合物根据所选择的给药途径以各种形式施用于患者。例如通过以下方式施用：口服、肠胃外、口腔、舌下、鼻、直肠、贴剂、泵或透皮给药，并相应地可以配制药物组合物。肠胃外给药包括静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、经皮、经鼻、肺内、鞘内、直肠和局部给药模式。在一些实施方案中，本专利技术提供了抑制在正在经历抗癌治疗的受试者中肿瘤起始细胞的生长或降低该受试者中胰腺癌复发的可能性的方法。本文中，除非另有说明，这里提供的剂量和范围都是基于式(I)所示的喹啉类化合物的游离碱形式的分子量。本文中，所提供的方法、应用、药物组合物或试剂盒中，式(I)所示的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐可以作为唯一的活性成分单独给予患者；在所提供的方法、应用、药物组合物或试剂盒中，还可含有第二种药物，化合物I或其药学上可接受的盐与第二种药物同时或依照次序给予胰腺癌的患者。所述的第二种包括但不限于化疗药物，所述的化疗药物包括但不限于喹啉类、紫杉烷类、铂类等。除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。“患者”是指哺乳动物，优选人。“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病控制的使用量。“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻止所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。具体实施方式以下以具体的实施例说明本申请的技术方案，但本申请的保护范围不限于所述的实施例范围。下列实施例中式(I)所示化合物的结构式如下：实施例1体外活性按照MTT法测定IC50值，胰酶消化对数生长期生长状态良好的胰腺癌细胞PANC-1和Capan-1，分别以10000个/孔的密度接种对数生长期细胞于96孔培养板(180μl/孔)。生长24小时，加入0.1、0.2、0.4、0.8、1.6、3.2、6.4、12.8、35.6(μM)9个不同浓度的药物，每个浓度设两复孔，同时设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔。然后肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下再培养72小时。药物作用结束后，每孔加入MTT工作液，4小时后，三联液溶解，37℃过夜。次日酶标仪(SPECTRAmax190)570nm和69本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗胰腺癌的药物中的用途，/n

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗胰腺癌的药物中的用途，





2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的胰腺癌是外分泌肿瘤。


3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述外分泌肿瘤选自胰腺腺癌、胰腺腺泡细胞癌、胰母细胞瘤、腺鳞状细胞癌、胶状癌、未分化腺癌或固状伪乳头状肿瘤。


4.根据权利要求2所述的方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：范伟，叶红春，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32