本发明专利技术公开了一类具有抗肿瘤活性的新型1，4‑二氢喹啉以及1，4‑二氢吡啶类化合物的合成方法。具体是以喹啉或吡啶衍生物为原料，四氢呋喃为溶剂，与格氏试剂及三氟乙酸酐或三氯乙酸酐反应生成1，4‑二氢喹啉以及1，4‑二氢吡啶类化合物。该方法具有操作简便，试剂价廉易得，反应选择性高，底物适用性广，产率高等优点。本发明专利技术首次运用该方法得到了一系列新型1，4‑二氢喹啉以及1，4‑二氢吡啶类化合物，在建立该类化合物库的合成应用方面具有广阔的前景。
Synthesis of 1,4-dihydroquinoline and 1,4-dihydropyridine and their application in antitumor drugs
【技术实现步骤摘要】
一种1,4-二氢喹啉以及1,4-二氢吡啶类化合物的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用
本专利技术属于新化合物合成和药物应用领域，涉及1，4-二氢喹啉以及1，4-二氢吡啶类化合物，包括合成、评价及应用。
技术介绍
1，4-二氢喹啉类杂环化合物不仅是一类非常重要的有机合成中间体，还因其具有杀菌、抗炎、抗肿瘤等生物药理活性而被广泛应用于各类药物。1，4-二氢吡啶是一类重要的含氮杂环化合物，具有广泛的生理活性和应用价值。其中最重要的是临床上作为钙离子通道阻滞剂治疗心脑血管和高血压等疾病。因此，开发1，4-二氢喹啉以及1，4-二氢吡啶类化合物的合成方法受到许多化学家的关注。经典的Hantzsch合成二氢吡啶法，仅限于生成2，6位含有取代基，3位含羰基的二氢吡啶。以吡啶或喹啉作为反应原料的去芳构化反应具有底物价廉易得，原子经济性高，操作简便等优点。但该类反应通常需要两步操作，即先把吡啶或喹啉与烷基化试剂反应生成季铵盐，然后再发生去芳构化反应。此外，所合成的二氢吡啶或二氢喹啉氮原子上含有取代基。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供1，4-二氢喹啉以及1，4-二氢吡啶的“一锅”合成方法，所合成的产物氮原子上没有取代基，可以方便地连接各类官能团。本方法是以喹啉或吡啶衍生物为原料，四氢呋喃为溶剂，与格氏试剂及三氟乙酸酐或三氯乙酸酐反应生成1，4-二氢喹啉以及1，4-二氢吡啶类化合物。本方法具有操作简便，反应选择性高，底物适用性广，产率高等显著优点。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：一类1，4-二氢喹啉及1，4-二氢吡啶类化合物的结构，结构通式如下：其中，X为氟或氯原子，R1为烷基，烯基或芳基，R2和R3为卤素，烷基，烷氧基，酯基，苯基，氰基，羰基，或者碳原子并与所连接的吡啶环上的两个碳形成5-7元芳香环或芳香杂环。化合物I是通过以下合成路线得到的：即以喹啉或吡啶类化合物II为反应原料，无水四氢呋喃为溶剂，在0℃加入三氟化硼乙醚反应一段时间后，降温至-30℃或-50℃，加入格氏试剂，反应一段时间后，加入三氟乙酸酐或三氯乙酸酐和三氟乙酸，直接升至室温反应生成1，4-二氢喹啉及1，4-二氢吡啶类化合物I。采用该方法，本专利技术合成的化合物结构及编号如下：本专利技术的优点和积极效果：1、本专利技术采用价廉易得的喹啉和吡啶衍生物为原料，所专利技术的反应方法具有选择性高，底物适用性广，产率高等显著优点。2、本专利技术方法操作简便，不需分离任何中间体，采用“一锅法”能得到不同位置取代的二氢吡啶及二氢喹啉类化合物，且适用于各类取代基。可以按照本专利技术的原理进行推广使用，适用性很好。3、本专利技术所得到的二氢喹啉及二氢吡啶类化合物具有较好的抗肿瘤活性。附图说明图1为化合物1在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；图2为化合物1在氘代三氯甲烷中的核磁碳谱图；图3为化合物12在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；图4为化合物12在氘代三氯甲烷中的核磁碳谱图；图5为化合物15在氘代甲醇中的核磁氢谱图；图6为化合物15在氘代甲醇中的核磁碳谱图。具体实施方式为了理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术作进一步说明：下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本专利技术的保护范围。化合物是通过以下合成路线得到的：1、反应操作合成通法1：在圆底烧瓶中加入底物II(1.0eq.)，溶于四氢呋喃(底物浓度0.5mol/L)，降温至0℃，加入三氟化硼乙醚(1.1eq.)，反应15min，降至-50℃，加入烷基格氏试剂(1.2eq.)，反应半小时后加入三氟乙酸酐或三氯乙酸酐(2eq.)，三氟乙酸(3eq.或6eq.)，直接升至室温搅拌。TLC跟踪反应直到反应结束(需要2～14h)。加入氨水淬灭反应，对水相用乙酸乙酯萃取两次后，合并有机相，干燥，浓缩后得粗产品。用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1～5∶1作为流动相，柱层析得到I。合成通法2：在圆底烧瓶中加入底物II(1.0eq.)，溶于四氢呋喃(底物浓度0.5mol/L)，降温至0℃，加入三氟化硼乙醚(1.1eq.)，反应15min，降至-30℃，加入烯基或芳基格氏试剂(1.2eq.)，反应2小时后加入三氟乙酸酐(2eq.)，三氟乙酸(3eq.或6eq.)，直接升至室温搅拌。TLC跟踪反应直到反应结束(需要2～14h)。加入氨水淬灭反应，对水相用乙酸乙酯萃取两次后，合并有机相，干燥，浓缩后得粗产品。用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1～5∶1作为流动相，柱层析得到I。下面通过实施例具体说明。实施例1化合物1的合成。在圆底烧瓶中加入喹啉(250mg，1eq.)，溶于四氢呋喃(3.88ml)，降温至0℃，加入三氟化硼乙醚(1.1eq.)，反应15分钟，降至-50℃，加入异丙基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液(1.2eq.，1.3M/L)，反应30分钟，加入三氟乙酸酐(2eq.)，三氟乙酸(6eq.)，直接升至室温搅拌2小时。加入氨水淬灭反应，对水相用乙酸乙酯萃取两次后，合并有机相，干燥，浓缩后得粗产品。用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1～5∶1作为流动相，柱层析得到产物(457mg，88％)。结构参数：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝6.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.09-7.26(m，3H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，4.03(d，J＝3.6Hz，1H)，1.80-1.86(m，1H)，0.88(d，J＝6.8Hz，3H)，0.67(d，J＝6.8Hz，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ177.1(q，J＝33Hz)，144.3(q，J＝5Hz)，135.8，130.5，127.4，124.9，123.2，117.9(q，J＝290Hz)，115.5，106.7，40.7，35.7，19.7，17.7.HRMS(-ESI-TOF)m/z：[M-H]-CalcdforC14H13NOF3268.0955；Found268.0953.实施例2化合物2的合成。实施例2的合成方法同上述合成通法1。其中三氟乙酸为6当量。(5-bromo-4-isopropyl-1，4-dihydroquinolin-3-yl)-2，2，2-trifluoroethan-1-one收率：55％；结构参数：1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.52(d，J＝6.0Hz，1H)，7.84(d，J＝6.0Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，4.31(d，J＝4.0Hz，1H)，1.81-1.86(m，1H)，0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，0.60(d，J＝6.8Hz，3H).13CNMR(100MHz，d6-DMSO)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类新型1，4-二氢喹啉以及1，4-二氢吡啶类化合物，其结构式通式如下：/n
【技术特征摘要】
1.一类新型1，4-二氢喹啉以及1，4-二氢吡啶类化合物，其结构式通式如下：
其中，X为氟或氯原子，R1为烷基，烯基或芳基，R2和R3为卤素，烷基，烷氧基，酯基，苯基，氰基，羰基，或者碳原子并与所连接的吡啶环上的两个碳形成5-7元芳香环或芳香杂环。
2.根据权利要求1所述的一类新型1，4-二氢喹啉以及1，4-二氢吡啶类化合物，其特征在于：其合成路线如下：即以喹啉或吡啶类化合物II为反应原料，无水四氢呋喃为溶剂，在0℃加入三氟化...
【专利技术属性】
技术研发人员：王栋，姜远洋，董琳茹，崔姗姗，丁颖，崔丽，滕玉鸥，郁彭，
申请(专利权)人：天津科技大学，
类型：发明
国别省市：天津;12
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