一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶及其制备方法。这种共晶包含摩尔比为1:1的乐伐替尼和对羟基苯甲酸；该共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ为6.3±0.2°、10.6±0.2°、12.4±0.2°、14.6±0.2°、17.5±0.2°、18.4±0.2°处具有特征峰。本发明专利技术首次将乐伐替尼转化为一种全新的乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶，该乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶具有较快的溶出速率和较大的表观溶解度。这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产，应用前景广阔。

A kind of cocrystal of lovatinib and p-hydroxybenzoic acid and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶及其制备方法
本专利技术涉及医药化学
，特别是涉及一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶及其制备方法。
技术介绍
药物活性成分通常以结晶形式存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、盐和共晶等。对同一种药物活性成分而言，不同的结晶形式具有不同的理化性质。因此，在制药行业中，获得适宜的药物结晶形式具有重要意义。药物以共晶的形式存在，可在提高药物活性成分的稳定性、溶解度和溶出速率等方面具有显著的优势。所以，在改善药物活性成分理化性质方面，药物共晶通常是一种有效的手段。乐伐替尼(Lenvatinib)的化学名称为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，其化学结构式如式(I)所示：乐伐替尼是多种酪氨酸激酶(RTKs)抑制剂，可抑制血管内皮生长因子VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3的活性，对纤维细胞生长因子FGFR、血小板衍生生长因子PDGFRKIT、RET也有抑制作用，从而抑制肿瘤血管的生成及肿瘤进展。该品由卫材制药公司研发，其针对甲状腺癌的适应症已在欧洲、美国、日本及中国获得上市批准。CN101337933A、CN101337932A和CN100569753C分别公开报道了乐伐替尼的甲磺酸盐的结晶A、结晶B和结晶C。其中，乐伐替尼的甲磺酸盐的结晶C是室温下最稳定的结晶形式，也是目前上市的晶型。现在国内使用的乐伐替尼多为进口，价格昂贵，一般患者难以承受，使临床应用受到限制，且乐伐替尼甲磺酸盐的水溶性差，制剂工艺开发难度较大。因此，开发新的乐伐替尼结晶形式，改善其水溶性，降低制剂工艺门槛，实现国产化替代进口，具有重要的社会经济效益。
技术实现思路
为了克服现有技术存在的问题，本专利技术的目的之一在于提供一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶；本专利技术的目的之二在于提供这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的制备方法；本专利技术的目的之三在于提供这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的应用。为了寻找乐伐替尼新的结晶形式以拓宽其应用范围，本专利技术人经过大量的试验研究，尝试过将乐伐替尼与多种羧酸化合物的共晶筛选实验，包括草酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、对羟基苯甲酸、巴比妥酸、香草酸和烟酸。最终成功发现了一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶和一种乐伐替尼与富马酸共晶，其中乐伐替尼与富马酸的溶出性质不如乐伐替尼自由碱和上市的乐伐替尼甲磺酸盐(结晶C)，而乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的溶出性质却显著优于乐伐替尼自由碱和乐伐替尼甲磺酸盐(结晶C)。这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶在药物的溶出性质方面具有出人意料的明显优势。本专利技术所采取的技术方案是：本专利技术提供一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶，该共晶包含摩尔比为1:1的乐伐替尼和对羟基苯甲酸；该共晶以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ为6.3±0.2°、10.6±0.2°、12.4±0.2°、14.6±0.2°、17.5±0.2°、18.4±0.2°处具有特征峰。优选的，这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2θ为13.9±0.2°、16.2±0.2°、19.2±0.2°、20.2±0.2°、21.1±0.2°、21.9±0.2°、23.2±0.2°、24.2±0.2°、25.0±0.2°、27.0±0.2°、31.7±0.2°中的一处或多处具有特征峰。优选的，这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的红外吸收光谱在3449、3333、3192、3084、1664、1585、1452、1387、1279、1242、1198、1165、1128、1057、993、920、851、781、687、613、540cm-1处具有特征峰。这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的结构式如式(1)所示：本专利技术提供了上述乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的制备方法。优选的，一种上述乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的制备方法，包括如下步骤：将乐伐替尼、对羟基苯甲酸与溶剂混合，再析晶得到共晶。优选的，这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的制备方法中，乐伐替尼与对羟基苯甲酸的总质量与溶剂的用量比为(0.01g～10g)：1mL；进一步优选的，乐伐替尼与对羟基苯甲酸的总质量与溶剂的用量比为(0.05g～5g)：1mL；再进一步优选的，乐伐替尼与对羟基苯甲酸的总质量与溶剂的用量比为(0.07g～4g)：1mL。优选的，这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的制备方法中，乐伐替尼与对羟基苯甲酸的投料摩尔比为1：(1～8)；最优选的，乐伐替尼与对羟基苯甲酸的投料摩尔比为1：1。优选的，这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的制备方法中，溶剂选自水、醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、卤代烃溶剂中的至少一种；其中，醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇；酯类溶剂包括但不限于乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯；酮类溶剂包括但不限于丙酮；醚类溶剂包括但不限于乙醚、四氢呋喃；腈类溶剂包括但不限于乙腈；卤代烷烃类溶剂包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷；进一步优选的，溶剂选自甲醇、乙醇、乙醇水溶液、异丙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种。优选的，这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的制备方法中，析晶的方法选自搅拌、超声、挥发、降温或研磨。在本专利技术一些优选的实施方式中，这种共晶的制备方法具体是：将乐伐替尼、对羟基苯甲酸与溶剂混合，然后搅拌，过滤，将所得的固体产物干燥，得到共晶。优选的，这种通过搅拌析晶的制备方法中，搅拌的温度为20℃～50℃。优选的，这种通过搅拌析晶的制备方法中，搅拌具体是在室温下搅拌36h～48h，或者是在50℃下搅拌8h～16h。在本专利技术另一些优选的实施方式中，这种共晶的制备方法具体是：将乐伐替尼、对羟基苯甲酸与溶剂混合，然后研磨得到共晶。优选的，这种通过研磨析晶的制备方法中，研磨是在室温下研磨0.5h～4h。优选的，这种通过研磨析晶的制备方法中，研磨的方法是以18Hz～22Hz的频率进行球磨、本专利技术还提供了一种药物组合物，包括上述乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶和药学上可接受的赋形剂。本专利技术中，药学上可接受的赋形剂是指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料、混合物或溶媒。合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。优选的，药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本专利技术还提供了上述乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶的应用。上述乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶在制备预防和/或治疗血管新生引起的疾病药物中的应用。进一步来说，这种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶可以应用于制备通本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶，其特征在于：所述共晶包含摩尔比为1:1的乐伐替尼和对羟基苯甲酸；所述共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ为6.3±0.2°、10.6±0.2°、12.4±0.2°、14.6±0.2°、17.5±0.2°、18.4±0.2°处具有特征峰。/n

【技术特征摘要】
1.一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶，其特征在于：所述共晶包含摩尔比为1:1的乐伐替尼和对羟基苯甲酸；所述共晶以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ为6.3±0.2°、10.6±0.2°、12.4±0.2°、14.6±0.2°、17.5±0.2°、18.4±0.2°处具有特征峰。


2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于：所述共晶的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2θ为13.9±0.2°、16.2±0.2°、19.2±0.2°、20.2±0.2°、21.1±0.2°、21.9±0.2°、23.2±0.2°、24.2±0.2°、25.0±0.2°、27.0±0.2°、31.7±0.2°中的一处或多处具有特征峰。


3.根据权利要求1或2所述的共晶，其特征在于：所述共晶的红外吸收光谱在3449、3333、3192、3084、1664、1585、1452、1387、1279、1242、1198、1165、1128、1057、993、920、851、781、687、613、540cm-1处具有特征峰。

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【专利技术属性】
技术研发人员：陈嘉媚，吕文婷，
申请(专利权)人：天津理工大学，
类型：发明
国别省市：天津;12