具有抗肿瘤活性的多靶点激酶抑制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了具有抗肿瘤活性的多靶点激酶抑制剂及其制备方法，分子结构式如下：

A multi-target kinase inhibitor with antitumor activity and its preparation

【技术实现步骤摘要】
具有抗肿瘤活性的多靶点激酶抑制剂及其制备方法
本专利技术涉及多靶点激酶抑制剂及其制备方法，特别涉及具有抗肿瘤活性的多靶点激酶抑制剂及其制备方法。
技术介绍
癌症，也叫恶性肿瘤。恶性肿瘤可以破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终可能由于器官功能衰竭而死亡，恶性肿瘤已经超过心脑血管成为人类健康的最大敌人。胃癌(gastriccarcinoma)是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，在我国各种恶性肿瘤中发病率居首位，胃癌发病有明显的地域性差别，在我国的西北与东部沿海地区胃癌发病率比南方地区明显为高。好发年龄在50岁以上，男女发病率之比为2∶1。由于饮食结构的改变、工作压力增大以及幽门螺杆菌的感染等原因，使得胃癌呈现年轻化倾向。胃癌可发生于胃的任何部位，其中半数以上发生于胃窦部，胃大弯、胃小弯及前后壁均可受累。绝大多数胃癌属于腺癌，早期无明显症状，或出现上腹不适、嗳气等非特异性症状，常与胃炎、胃溃疡等胃慢性疾病症状相似，易被忽略，因此，目前我国胃癌的早期诊断率仍较低。人表皮生长因子2(HER2)是HER2过度表达的胃癌中首个被验证的新型靶点。目前对于胃癌靶点检测的经验有限，随着肿瘤分子生物学的发展，肿瘤的治疗进入了分子靶向治疗时代。其中，上皮生长因子受体家族(HER/ErbB)在胃癌中存在广泛异常表达，并与胃癌的发生、发展及预后等密切相关。拉帕替尼作为EGFR/HER2双受体酪氨酸激酶抑制剂，在胃癌的各期临床试验中均显示了良好的结果。研究发现胃癌中EGFR和HER2较正常组织存在明显的高表达。而EGFR/HER2的异常表达，可以激活下游相关信号通路，直接或者间接的引起细胞无限增殖而导致恶性肿瘤的发生，因此许多新型的分子靶向治疗药物都是通过针对这两种受体，从而发挥抗肿瘤的治疗效果。临床前研究显示，拉帕替尼能够有效地抑制两个HER2扩增的胃癌细胞株，抑制HER2、EGFR和下游信号蛋的磷酸化，导致G1期阻滞，诱导c-Myc和p27kip1的下调。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术目的是提供具有抗肿瘤活性的多靶点激酶抑制剂。本专利技术另一目的是提供具有抗肿瘤活性的多靶点激酶抑制剂的制备方法。技术方案：本专利技术提供具有抗肿瘤活性的多靶点激酶抑制剂，分子结构式如下：分子式为C49H44ClFN4O9S，分子量为918.25，中文名称为拉帕替尼-紫檀芪琥珀酸酯。所述的具有抗肿瘤活性的多靶点激酶抑制剂的制备方法，包括如下步骤：(1)以拉帕替尼、丁二酸酐、三乙胺为起始原料，加热条件下进行反应，除去溶剂后水洗，得到黄色固体，即拉帕替尼-丁二酸酐复合物；(2)将拉帕替尼-丁二酸酐复合物与碳二亚胺、1-羟基苯并三唑在室温下搅拌反应，再加入三乙胺继续搅拌反应，得乳黄色混合溶液；(3)将紫檀芪加入黄色混合溶液中，加热条件下反应，即得。进一步地，所述步骤(1)中拉帕替尼与过量丁二酸酐、三乙胺反应。丁二酸酐、三乙胺过量可以使反应产率更高，在该比例下反应产率最大，未反应的丁二酸酐、三乙胺可水洗除去，操作简便。所述紫檀芪与过量拉帕替尼-丁二酸酐复合物、碳二亚胺、1-羟基苯丙三唑、三乙胺反应。拉帕替尼-丁二酸酐复合物易于制备，碳二亚胺、1-羟基苯丙三唑、三乙胺易于获得，过量反应可以提高缩合反应的产率，在该比例下反应产率最高。进一步地，所述步骤(3)反应时间8～12h。该温度下最适合该缩合反应的进行，在反应进行8～12h即可达到反应的终点，避免反应时间过长造成副反应的发生。进一步地，所述步骤(1)拉帕替尼、丁二酸酐溶解在二氯甲烷溶液中。所述步骤(2)1-羟基苯并三唑溶解在30mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中。进一步地，其可单药或联合用药。基于拉帕替尼的多种作用机制，单药或联合用药对其他肿瘤有抑制作用。将抗氧化剂紫檀芪与传统的抗肿瘤药物结合起来，其效果明显高于单一的有效成分。紫檀芪表现出良好的抑制胃癌生长的作用。在胃癌细胞中血管生成是促血管生长因子和内源性抗血管生成因子协调作用的复杂过程，PI3K/AKT/mTOR通路促进血管生成并在大多数人体肿瘤中激活，活化的PI3K激活AKT，进而磷酸化结节性硬化复合物蛋白2(tuberoussclerosiscomplex-2，TSC-2)，抑制TSC-1/TSC-2复合物生成，从而解除对Ras蛋白脑组织同源类似物(Rashomologyenrichedinbrain，Rheb)的抑制作用，激活mTOR复合物1(mTORcomplex1，mTORC1)，进而抑制真核起始因子4E结合蛋白1(4E-BP1)，解除对真核起始因子4E(eIF-4E)的抑制，促进缺氧诱导因子1α(HIF1α)表达，进而诱导VEGF表达，VEGF可与血管内皮细胞作用，增加血管通透性并促进血管内皮细胞增殖，促进血管生成，而经紫檀芪处理的膀胱癌细胞中AKT和mTOR活性降低，抑制上述过程，进而抑制肿瘤血管再生。此外，紫檀芪处理脑内转移性肿瘤细胞时，通过降低c-MetmRNA表达抑制c-Met，进而抑制MAPK，降低IL-1B表达，从而显著抑制IL-8和趋化因子(c-x-c基序)配体1(chemokine(C-X-Cmotif)ligand1，CXCL1)表达，并抑制IL-8和CXCL1介导的白细胞介素8/c-x-c趋化因子受体1(CXCR1)信号通路，最终抑制血管生成。有益效果：本专利技术的多靶点激酶抑制剂拉帕替尼类似物具有很好的抗肿瘤活性，对胃癌SGC-7901的IC50＜1μM。具体实施方式实施例1：制备具有抗肿瘤活性的多靶点激酶抑制剂、拉帕替尼类似物本实施例所用试剂：纯度不小于98％的拉帕替尼，丁二酸酐，达沙替尼，碳二亚胺，1-羟基苯并三唑，市售分析纯三乙胺，市售分析纯二氯甲烷，市售分析纯N，N-二甲基甲酰胺。制备过程：将拉帕替尼、丁二酸酐溶解在二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，拉帕替尼、丁二酸酐、三乙胺的物质的量之比是1∶1.5∶1.5，在40℃条件下反应12h，除去溶剂后水洗，得到黄色固体，即拉帕替尼-丁二酸酐复合物。称取拉帕替尼-丁二酸酐复合物200mg(0.2951mmol)，碳二亚胺45.78mg(0.2951mmol)，1-羟基苯并三唑39.88mg(0.2951mmol)溶解在30mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，于40℃下反应0.5h，得到乳黄色混合溶液。量取40.5ml三乙胺加入混合溶液中继续反应0.5h。称取紫檀芪120mg(0.295mmol)加入混合溶液中，45℃下反应8～12h，反应结束后，除去溶剂，过柱纯化得到122mg黄色固体。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ：9.92(d，J＝12Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.56(s，1H)，8.17-8.12(m，1H)，8.04(d，J＝12Hz，1H)，7.76(t，J＝6Hz，2H)，7.6(d，J＝12Hz，2H)，7.50-7.46(m，1H)，7.34(d，J＝6Hz，2H)，7.28(t，J本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有抗肿瘤活性的多靶点激酶抑制剂，分子结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种具有抗肿瘤活性的多靶点激酶抑制剂，分子结构式如下：



分子式为C49H44ClFN4O9S，分子量为918.25。


2.权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的多靶点激酶抑制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)以拉帕替尼、丁二酸酐、三乙胺为起始原料，加热条件下进行反应，除去溶剂后水洗，得到黄色固体，即拉帕替尼-丁二酸酐复合物；
(2)将拉帕替尼-丁二酸酐复合物与碳二亚胺、1-羟基苯并三唑在室温下搅拌反应，再加入三乙胺继续搅拌反应，得乳黄色混合溶液；
(3)将紫檀芪加入黄色混合溶液中，加热条件下反应，即得。


3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的多靶点激酶抑制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中拉帕替尼与过量丁二酸酐、三乙胺反应。

【专利技术属性】
技术研发人员：陈飞虹，王省，郭伟恒，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32