一种达沙替尼无定型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种达沙替尼无定型及其制备方法。具体地，本发明专利技术提供了一种达沙替尼无定型其DSC图在159±2℃具有放热峰；XRPD图中无明显的特征峰且TGA图在280±2℃开始分解，本发明专利技术还提供了一种制备无定型的方法，该方法采用纯水体系直接沉淀的方法，无需采用中间状态(如溶剂化物或盐等固态形式)来进行工艺桥接和过渡，工艺条件温和易控、高效经济、对设备要求低，且通过本发明专利技术方法制备的无定型产品质量更高、纯度高和收率高。

A kind of amorphous dasatinib and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种达沙替尼无定型及其制备方法
本专利技术属于制药领域，具体涉及N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺无定型及其制备方法。
技术介绍
达沙替尼(Dasatinib)由百时美施贵宝制药有限公司研制，是一种口服的强效致癌激酶的抑制剂，用于治疗各期慢性髓细胞白血病、对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病和实体瘤患者有效。达沙替尼的化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺，其分子结构式I所示：目前达沙替尼有较多的晶型及溶剂化合物报道，其中FDA和EMEA中均显示达沙替尼的药用晶型为一水合物(晶型H1-7)。与晶型相比，无定型具有高的溶解度，生物利用度等优点。现已有一些关于达沙替尼无定型制备工艺专利的报道。US2014343073采用物理研磨的方法制备，但该方法不适合工业放大，产品容易出现混晶(转变不完全)。CN104327067A采用喷雾干燥的方式制备，该方法对设备投入有较高的要求。WO2015049645制备无定型分两步完成，先制备得到盐酸盐，以盐酸盐为原料经过破盐后再次成盐破盐，但该方法过程繁琐且耗时长，且质量收率仅为80.6％。WO2017098391制备无定型分两步完成，前期需要先制备达沙替尼戊醇溶剂化物，后以戊醇溶剂化物为原料在二甲基甲酰胺体系下降至低温后加冷水，低温搅拌得到无定型，该方法过程繁琐且制备无定型时溶剂体积倍量大(90倍体积)，且容易有溶剂残留风险，不经济高效。WO2017134617制备无定型分两步完成，该方法过程繁琐且耗时较长；且本专利技术人根据该专利提供的方法制备无定型时，发现制备过程中加入碱后产生大量气泡，体系呈糊状，难以搅拌；而所得的无定型具有难过滤、炽灼残渣较高等工艺和质量问题，不适合工业放大。WO2018078392制备达沙替尼无定型的方法是先在甲醇体系中形成磷酸盐溶清，后加入水，在甲醇-水体系下破盐制备得到无定型，但由于无定型为亚稳晶型，在甲醇-水(V:V＝1:2)体系下容易转为一水合物且在该体系下得到的无定型容易有溶剂残留风险。综上所述，本领域迫切需要开发一种高效、便捷、经济的制备高质量沙替尼无定型的新方法。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种高效、便捷、经济的制备高质量无定型的新方法，为该药物的后续工业化生产提供更好的选择方案。在本专利技术的第一方面，提供了一种式I化合物的无定型，所述无定型具有下述的一个或多个特征：(a)所述无定型的差示扫描量热分析图(DSC)在159±2℃具有放热峰；(b)所述无定型的X-射线粉末衍射图中无明显的特征峰；和/或(c)所述无定型的热重分析图(TGA)中，在280±2℃开始分解。在另一优选例中，所述无定型的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。在另一优选例中，所述无定型的热重分析图(TGA)基本如图2所示。在另一优选例中，所述无定型的差示扫描量热分析图(DSC)基本如图3所示。在本专利技术的第二方面，提供了一种式I化合物的无定型的制备方法，包括步骤：(1)提供式I化合物于水中的分散体系，向所述分散体系中加入酸，溶清得到第一混合体系；和(2)向步骤(1)得到的第一混合体系中加入碱溶液，得到第二混合体系；收集第二混合体系中析出的固体，所述固体即式I化合物的无定型。在另一优选例中，步骤(1)中，加入酸的方式为滴加。在另一优选例中，所述水为纯化水和/或去离子水。在另一优选例中，步骤(1)还包括过滤除去第一混合体系中杂质的步骤。在另一优选例中，所述过滤除去第一混合体系中不溶杂质的步骤中，滤饼用水淋洗；更优选地，式I化合物与淋洗用水的质量体积比(g/ml)为1:1.5～1:2.5，更佳的为1:2。在另一优选例中，所述的酸选自下组：盐酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐，或其组合。在另一优选例中，步骤(1)具有下述一个或多个特征：(i)所述的酸为盐酸；优选地，所述酸为36～38wt％的盐酸；(ii)向分散体系中加入酸时，所述分散体系的温度为25～75℃；优选地，温度为35～65℃；(iii)所述分散体系中，式I化合物与水的质量体积比(g/ml)为1:8～1:12；优选地，为1:10；和/或(iv)所述酸的用量为式I化合物的1.0～1.5当量；优选地，为式I化合物的1.0～1.3当量。在另一优选例中，步骤(1)包括步骤：(1.1)向水中加入式I化合物并分散，得到分散体系；(1.2)加热所述分散体系至25～75℃，得到加热后的分散体系；和(1.3)向步骤(1.2)得到的加热后的分散体系中加入酸，溶清得到所述第一混合体系。在另一优选例中，步骤(1)还包括步骤：(1.4)过滤除去步骤(1.3)得到的第一混合体系中的杂质(如机械杂质)，得到经除杂处理的第一混合体系。在另一优选例中，步骤(2)具有下述的一个或多个特征：(i)所述的碱溶液为氨水、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液，或其组合；(ii)所述碱溶液中碱的浓度为2～10wt％；和/或(iii)所述碱溶液中碱的量为式I化合物的1.0～1.5当量；优选地，为式I化合物的1.1～1.3当量。在另一优选例中，向步骤(1)得到的混合体系中加入碱溶液的方式为滴加。在另一优选例中，所述碱溶液为2～5wt％的氨水、4.5～5.5wt％氢氧化钠水溶液、4.5～5.5wt％的氢氧化钾水溶液、4.5～5.5wt％的碳酸钠水溶液、4.5～5.5wt％的碳酸钾水溶液、4.5～5.5wt％的碳酸氢钠水溶液，和/或4.5～5.5wt％的碳酸氢钾水溶液。在另一优选例中，所述碱溶液为2.5wt％氨水、5wt％氢氧化钠水溶液、5wt％氢氧化钾水溶液、5wt％碳酸钠水溶液、5wt％碳酸钾水溶液、5wt％碳酸氢钠水溶液，和/或5wt％碳酸氢钾水溶液。在另一优选例中，向步骤(1)得到的第一混合体系中加入碱溶液时，所述第一混合体系的温度为20～45℃。在另一优选例中，步骤(2)中，还向步骤(1)得到的混合体系中加入冷水，且所述冷水的温度为0～15℃。在另一优选例中，步骤(2)中，在向步骤(1)得到的第一混合体系中依次加入碱溶液和冷水。在另一优选例中，步骤(2)中，在搅拌下，向步骤(1)得到的混合体系中加入碱溶液和任选的冷水。在另一优选例中，步骤(2)中，式I化合物与所述冷水的质量体积比(g/ml)为1:6～1:10；优选地，为1:8。在另一优选例中，步骤(2)中，在收集第二混合体系中析出的固体前，还包括步骤：继续搅拌所述第二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物的无定型，其特征在于，所述无定型具有下述的一个或多个特征：/n

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物的无定型，其特征在于，所述无定型具有下述的一个或多个特征：



(a)所述无定型的差示扫描量热分析图(DSC)在159±2℃具有放热峰；
(b)所述无定型的X-射线粉末衍射图中无明显的特征峰；和/或
(c)所述无定型的热重分析图(TGA)中，在280±2℃开始分解。


2.如权利要求1所述的无定型，其特征在于，所述无定型具有下述的一个或多个特征：
(a)所述无定型的X-射线粉末衍射图基本如图1所示；
(b)所述无定型的热重分析图(TGA)基本如图2所示；和/或
(c)所述无定型的差示扫描量热分析图(DSC)基本如图3所示。


3.一种式I化合物的无定型的制备方法，其特征在于，包括步骤：



(1)提供式I化合物于水中的分散体系，向所述分散体系中加入酸，溶清得到第一混合体系；和
(2)向步骤(1)得到的第一混合体系中加入碱溶液，得到第二混合体系；收集第二混合体系中析出的固体，所述固体即式I化合物的无定型。


4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)具有下述一个或多个特征：
(i)所述的酸为盐酸；
(ii)向分散体系中加入酸时，所述分散体系的温度为25～75℃；
(iii)所述分散体系中...

【专利技术属性】
技术研发人员：尚婷婷，胡靖，张良，
申请(专利权)人：安礼特上海医药科技有限公司，江苏创诺制药有限公司，上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31