一种制备异喹啉酮类化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备异喹啉酮类化合物的方法。具体地，本发明专利技术提供一种制备式3化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤a)或步骤b)：步骤a)：式1化合物与甘氨酸反应，得到式2化合物，式2化合物与醇和酰氯反应得到式3化合物：或步骤b)：式1化合物与甘氨酸酯反应，得到式3化合物。本发明专利技术所述的方法具有路线合理、方便易行、制备的产率和纯度高、适合工业化生产等优异的技术效果。等优异的技术效果。

【技术实现步骤摘要】
一种制备异喹啉酮类化合物的方法


[0001]本申请涉及药物化学领域，尤其涉及一种制备异喹啉酮类化合物的方法。

技术介绍

[0002]罗沙司他，化学名(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，分子式为：C19H16N2O5，分子量为：352.11，CAS号为：808118-40-3，化学结构式为：
[0003][0004]罗沙司他是由珐博进(FibroGen)公司开发的一种治疗肾性贫血的疾病，于2017年11月在国内申请上市。该药是全球首个开发的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)类治疗肾性贫血的药物。低氧诱导因子(HIF) 的生理作用不仅使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶(PH)的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。罗沙司他为由慢性肾脏病引起的贫血患者提供了新的治疗手段。
[0005]然而，在的现有罗沙司他的制备技术中，反应路线往往需要在低温、高温、密闭加压、条件下反应，反应条件苛刻，对工艺对设备要求较高，且反应路线长，副反应多，导致后续纯化困难，使得合成的罗沙司他的产率和纯度低，从而不利于工业化生产。
[0006]因此，需要开发一种具有路线合理、方便易行、适合工业化生产的异喹啉酮类化合物合成方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种具有路线合理、方便易行、产率和纯度高且适合工业化生产的式3结构的异喹啉酮类化合物的制备方法。
[0008]本专利技术的第一方面，提供一种制备式3化合物的方法，所述方法包括步骤 a)或步骤b)：
[0009]步骤a)：
[0010]式1化合物与甘氨酸反应，得到式2化合物，式2化合物与醇和酰氯反应得到式3化合物；
[0011][0012]或步骤b)：
[0013]式1化合物与甘氨酸酯反应，得到式3化合物；
[0014][0015]其中，所述酰氯的为RC(O)Cl，所述的甘氨酸酯为NH
2-CH
2-C(O)-O-R；
[0016]R为C1-C10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C4烷基-、或-R1OR2，其中R1和R2各自独立地为C1-C10烷基。
[0017]在另一优选例中，R为C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C4烷基-。
[0018]在另一优选例中，所述步骤a)包括以下步骤：
[0019]a1)式1化合物在第一惰性溶剂中，在第一碱试剂的作用下与甘氨酸反应生成所述式2化合物；
[0020]a2)式2化合物与醇和酰氯反应生成所述式3化合物。
[0021]在另一优选例中，所述步骤b)包括以下步骤：
[0022]式1化合物在第二惰性溶剂中，在第二碱试剂的作用下和甘氨酸酯反应得到式3化合物。
[0023]在另一优选例中，R为甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基或苯基。
[0024]在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述第一惰性溶剂选自下组：乙二醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷中，或其组合。
[0025]在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述第一碱试剂选自下组：三乙胺 (TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉、吡啶，或其组合。
[0026]在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述甘氨酸与所述式1化合物的摩尔比为1-4：1。
[0027]在另一优选例中，所述步骤a1)中，反应的温度为50-100℃。
[0028]在另一优选例中，所述步骤a1)中，反应的时间为2-12h，较佳地4-8h。
[0029]在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述醇选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，或其组合。
[0030]在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述酰氯选自下组：氯化亚砜、乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯，或其组合。
[0031]在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述醇与式2化合物的体积比为 1:1-30:1。
[0032]在另一优选例中，所述步骤a2)中，所述酰氯与式2化合物的摩尔比为 1-10:1，较佳地1-6:1。
[0033]在另一优选例中，所述步骤a2)中，所有的反应的温度使得反应在回流条件下进行。
[0034]在另一优选例中，所述步骤a2)中，所有的反应的时间为2-8h，较佳地2-5h。
[0035]在另一优选例中，所述步骤b)中，所述第二惰性溶剂选自下组：乙二醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜
(DMSO)、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷，或其组合。
[0036]在另一优选例中，所述步骤b)中，所述第二碱试剂选自下组：三乙胺 (TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉、吡啶，或其组合。
[0037]在另一优选例中，所述步骤b)中，所述甘氨酸酯选自下组：甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸苄酯、甘氨酸甲氧基甲酯，或其组合。
[0038]在另一优选例中，所述步骤b)中，所述甘氨酸酯与所述式1化合物的摩尔比为1-4：1。
[0039]在另一优选例中，所述步骤b)中，反应的温度为50-100℃，较佳地55-75℃。
[0040]在另一优选例中，所述步骤b)中，反应的时间为2-12h，较佳地4-8h。
[0041]在另一优选例中，在另一优选例中，所述步骤a1)中，反应时间为5-8h。
[0042]在另一优选例中，所述步骤a1)中，所述第一碱试剂与所述式1化合物的摩尔比为1-6：1，较佳地1-4，更佳地1.5-4，最佳地1.5-2.5。
[0043]在另一优选例中，所述步骤a1)包括：式1化合物、第一碱试剂、甘氨酸和第一惰性溶剂混合反应后，过滤，滤液调节pH至酸性，析晶，过滤得到式2 化合物。
[0044]在另一优选例中，所述步骤a2)包括：式2化合物与醇混合后，降温至 5-15℃，加入酰氯，升温至回流反应，得到式3化合物。
[0045]在另一优选例中，所述步骤a2)包括：式2化合物与醇混合后，降温至 5-15℃，加入酰氯，升温至回流反应，反应结束，反应液浓缩至干，加二氯甲烷萃取，水洗涤，干燥过滤，浓缩溶解后加入石油醚析晶，过滤得到式3化合物。
[0046]在另一优选例中，所述步骤b)中，所述第二碱试剂与所述式1化合物的摩尔比为1-6:1，较佳地2-4：1。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式3化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤a)或步骤b)：步骤a)：式1化合物与甘氨酸反应，得到式2化合物，式2化合物与醇和酰氯反应得到式3化合物；或步骤b)：式1化合物与甘氨酸酯反应，得到式3化合物；其中，所述酰氯的为RC(O)Cl，所述的甘氨酸酯为NH
2-CH
2-C(O)-O-R；R为C1-C10烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C4烷基-、或-R1OR2，其中R1和R2各自独立地为C1-C10烷基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a)包括以下步骤：a1)式1化合物在第一惰性溶剂中，在第一碱试剂的作用下与甘氨酸反应生成所述式2化合物；a2)式2化合物与醇和酰氯反应生成所述式3化合物；所述步骤b)包括以下步骤：式1化合物在第二惰性溶剂中，在第二碱试剂的作用下和甘氨酸酯反应得到式3化合物；和/或R为甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基或苯基。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的方法包括选自下组的一种或多种特征：所述步骤a1)中，所述第一惰性溶剂选自下组：乙二醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷中，或其组合；所述步骤a1)中，所述第一碱试剂选自下组：三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉、吡啶，或其组合；所述步骤a1)中，所述甘氨酸与所述式1化合物的摩尔比为1-4：1；所述步骤a1)中，反应的温度为50-100℃；所述步骤a1)中，反应的时间为2-12h，较佳地4-8h；所述步骤a2)中，所述醇选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，或其组合；所述步骤a2)中，所述酰氯选自下组：氯化亚砜、乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯，或其组合；所述步骤a2)中，所述醇与式2化合物的体积比为1:1-30:1；
所述步骤a2)中，所述酰氯与式2化合物的摩尔比为1-10:1，较佳地1-6:1；所述步骤a2)中，所有的反应的温度使得反应在回流条件下进行；所述步骤a2)中，所有的反应的时间为2-8h，较佳地2-5h；所述步骤b)中，所述第二惰性溶剂选自下组：乙二醇甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷，或其组合；所述步骤b)中，所述第二碱试剂选自下组：三乙胺(TEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉、吡啶，或其组合；所述步骤b)中，所述甘氨酸酯选自下组：甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸苄酯、甘氨酸甲氧基甲酯，或其组合；所述步骤b)中，所述甘氨酸酯与所述式1化合物的摩尔比为1-4：1；所述步骤b)中，反应的温度为50-100℃，较佳地55-75℃；和/或所述步骤b)中，反应的时间为2-12h，较佳地4-8h。4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的方法包括选自下组的一种或多种特征：所述步骤a1)中，所述第一惰性溶剂为乙腈；所述步骤a1)中，所述步骤a1)中，所述第一碱试剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)；所述步骤a1)中，所述甘氨酸与所述式1化合物的摩尔比为1.3-2.5:1，较佳地1-2:1；所述步骤a1)中，反应的温度为65-90℃；所述步骤a2)中，所述醇为甲醇；所述步骤a2)中，所述酰氯为草酰氯；所述步骤a2)中，所述醇与式2化合物的体积比为1:1-20:1；所述步骤a2)中，酰氯与式2化合物的摩尔比为1-4：1，较佳地2-4:1；所述步骤b)中，所述甘氨酸酯与所述式1化合物的摩尔比为1.3-2.5；和/或所述步骤b)中，所述步骤b)的反应的温度为50-75℃。5.一种制备式5化合物的方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：焦宁，朱占群，宋彦彬，孙国峰，邢贺，吴欣超，
申请(专利权)人：安礼特上海医药科技有限公司上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：