一种5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其制备与应用制造技术

本发明专利技术公开了一类具有式(I)结构的5‑氟‑2,4‑嘧啶二胺类化合物、其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的抗肿瘤药物为治疗肝癌、肺癌或白血病的药物。本发明专利技术提供的式(I)化合物具有良好抗肿瘤活性，为新药筛选提供了基础；对HepG‑2细胞株、A549细胞株、HL‑60细胞株具有显著的抑制作用；并且，本发明专利技术提供了式(I)的制备方法，制备方法简单，有利于工业生产。

A 5-fluoro-2,4-pyrimidine diamine compound and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其制备与应用
本专利技术涉及药物领域，具体涉及一种5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
癌症是目前危害人类生命健康的常见疾病。根据2018年报道的最新统计数据预测，我国2015年约有429.2万新增癌症患者，并有281.4万人因癌症死亡。据此推算，全国每天约有12，000人被诊断为癌症，750人死于癌症。癌症总体发病率为201.1/10万，而男性与女性的发病率分别为234.9/10万和168.7/10万。我国城市和乡村癌症的发病率分别为191.5/10万和213.6/10万。男女癌症总死亡率为126.9/10万，男性癌症死亡率为165.9/10万，女性为88.8/10万，死亡率高于全球平均水平。在肿瘤的治疗方法中药物治疗占有相当重要的地位，发展速度也最快。由于抗肿瘤药物的副作用和低特异性，使其发展受到阻碍。目前人们的研究重点已经从普通的细胞毒性化疗药物转为靶向药物。蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKI，简称替尼类药物)，通过与癌细胞上的靶点特异性结合从而抑制癌细胞生长的细胞通路。该类药物作为新的靶向抗肿瘤药物，具有疗效显著、靶向性高、不良反应小等优点，在靶向抗肿瘤药物中独占鳌头。近十年来，酪氨酸激酶抑制剂作为新型靶向性抗肿瘤药物已经用于临床并取得了令人满意的治疗效果。以伊马替尼和达沙替尼为代表的嘧啶类酪氨酸激酶抑制剂是目前抗肿瘤药物研究热点领域之一。例如，文献Potent2-[(pyrimidin-4-yl)amine]-1,3-thiazole-5-carbonitrile-basedinhibitorsofVEGFR-2(KDR)kinase.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2006,16(5):1146-1150报道了化合物3d可作为酪氨酸激酶抑制剂。公开号为WO2018231910A的专利技术公开了蛋白酪氨酸激酶抑制剂化合物9，通过与癌细胞上的靶点特异性结合从而抑制癌细胞生长的细胞通路。由于肿瘤的多样性和复杂性，亟需提供更多的酪氨酸激酶抑制剂，以提供具有良好抗肿瘤活性的化合物并进行构效关系研究。
技术实现思路
本专利技术提供了一类新的具有5-氟嘧啶二胺类结构的式(I)化合物，具有良好的抗肿瘤活性。本专利技术解决上述技术问题所提供的技术方案为：一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1为H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个Ra取代；R2为H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个Ra取代；或者，R1、R2与其相连的N一起形成4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rb取代；R3为C1-6烷基或苯基，所述C1-6烷基或苯基任选被1、2或3个Rc取代；Ra为F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN或Rb为F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Rc为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-OCH3、C1-C4烷基或所述4-6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自N、NH、O和S的杂原子或原子团。氟原子具有独特的物理化学性质，氟原子的引入将改变母体化合物的极性、酸碱性、药代动力学性质等，此外氟原子也可通过氢键、卤键作用增加化合物与受体间的亲合作用，进而影响其生物活性。因此，制备一系列结构新颖的含氟嘧啶类酪氨酸激酶抑制剂，并进行抗肿瘤活性筛选和构效关系研究具有重要的现实意义。氟原子在5位可与邻位的-NH-形成分子内氢键，且影响邻、对位胺基的碱性，进而影响化合物的生物活性。所述的结构单元为所述的结构单元为进一步的，所述的R3为进一步的，所述的R3为苯环上的取代基的位置不同，可影响化合物与受体的相互作用，因此导致化合物具有不同的生物活性。在本专利技术中，氯在苯环的邻位或间位其化合物的生物活性明显优于对位取代的化合物。对于同一取代基，我们尽可能的合成各种异构体，以考察它们的构效关系，为后面的结构优化提供基础。进一步的，本专利技术所述的式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐为：其中，Rc如本专利技术所定义。进一步的，本专利技术所述的式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐为下列之一：本专利技术还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用。本专利技术还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。进一步的，所述肿瘤为肝癌、肺癌或白血病。本专利技术还提供了一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的中间体式(II)化合物：其中，X为F、Cl、Br或I；R3如本专利技术所定义。本专利技术还提供了一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，X为F、Cl、Br或I；R1、R2、R3如本专利技术所定义；在有机溶剂1中，在碱1存在下，以式(II)化合物与式(III)化合物于60-120℃下反应，冷却，萃取，有机层浓缩纯化得式(Ⅰ)化合物；所述的碱1为K2CO3、KHCO3、KOAc、KF、Et3N、EtN(i-Pr)2或吡啶；优选为Et3N，此时反应收率最高；所述的有机溶剂1为DMSO、DMF、DMA、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、氯仿、四氢呋喃或乙醇；优选为乙醇，此时反应收率高，且溶剂毒性低；所述式(II)化合物、式(III)化合物、碱1的投料摩尔比为1：1～6：1～5；优选为1：2～3：2～3，此时反应收率最高。本专利技术还提供了一种制备式(II)化合物的制备方法：X为F、Cl、Br或I；R3如本专利技术所定义；在有机溶剂2中，在碱2存在下，以式(IV)化合物与式(V)化合物于30～150℃下反应，冷却，萃取，有机层浓缩纯化得式(II)化合物；所述碱2为K2CO3、KHCO3、KOAc、KF、Et3N、EtN(i-Pr)2或吡啶；优选为K2CO3，此时反应收率最高，后处理简单；所述的有机溶剂2为DMSO、DMF、DMA、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、氯仿或四氢呋喃；优选为DMF，此时反应收率最高；所述式(IV)化合物、式(V)化合物、碱2的投料摩尔比为1：0.9～1.5：1～3；优选为1：1：1.5，此时反应收率最高。所述的萃取方法为加入乙酸乙酯萃取，有机层用水洗1～3次，无水硫酸钠干燥。所述的纯化方法为经硅胶柱层析分离。本专利技术还提供了一种式(IV-1)化合物制备方法：在反应瓶中加入式(VI)化合物以及三氯氧磷，升温至60-100℃搅拌，滴加碱3，约0.5-2h滴完，90-100℃反应6-15h。冷却，滴加适量水，控制体系温度不超过30℃，搅拌0.5-2h后，萃取，浓缩，经冷藏放置后，逐渐形成晶体式(IV-1)化合物；碱3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，



其中：
R1为H或C1-6烷基，所述的C1-6烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2为H或C1-6烷基，所述的C1-6烷基任选被1、2或3个Ra取代；
或者，R1、R2与其相连的N一起形成4-6元杂环烷基，所述的4-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3为C1-6烷基或苯基，所述的C1-6烷基或苯基任选被1、2或3个Rc取代；
Ra为F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN或
Rb为F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、
Rc为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、NO2、-OCH3、C1-C4烷基或
所述的4-6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自N、NH、O和S的杂原子或原子团。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的结构单元为


3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的结构单元为


4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R3为


5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R3为


6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式(I)化合物为：





7.根据权利要求1～6任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。


8.一种制备根据权利要求1～6任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的中...

【专利技术属性】
技术研发人员：周卫，张倩，张文，崔冬梅，吴空，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33