一种5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供一种5,6‑二氢吡啶‑2(1H)‑酮衍生物的制备方法，具体为1‑(哌啶‑2‑酮‑1‑基)‑4‑(5,6‑二氢‑3‑R取代基吡啶‑2(1H)‑酮‑1‑基)苯的制备方法，R取代基为氯或吗啉‑4‑基。本发明专利技术以对乙酰氨基苯胺为原料，和δ‑戊内酯经酰胺化、与卤代试剂卤代或与磺酰氯磺酰化、缩合、脱乙酰基、再和2,2‑二氯‑δ‑戊内酯酰胺化、与卤代试剂卤代或与磺酰氯磺酰化、然后经缩合消除或在吗啉存在下经缩合消除取代制备得到目标产物。本发明专利技术制备方法所用原料价廉易得，成本低；工艺操作简便，反应条件易于实现，废水产生量少，安全绿色；各步反应选择性高，产品收率和纯度高，利于工业化生产。

Preparation of 5,6-dihydropyridine-2 (1H) - one derivatives

【技术实现步骤摘要】
一种5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法
本专利技术涉及一种5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，具体为1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-R取代基吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯的制备方法，属于医药化学

技术介绍
阿哌沙班(Apixaban)，化学名为l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的一种新型直接Xa因子抑制剂，分别于2011年3月、2012年12月获得欧盟和美国FDA批准上市，商品名为Eliquis，用于预防髋关节或膝关节置换术成年患者出现的静脉血栓栓塞症(VTE)和房颤。其中5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(Ⅰ)中的1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-氯吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅰ1)和1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-(吗啉-4-基)吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅰ2)是制备阿哌沙班的关键中间体，相关化合物化学结构式如下所示：目前，阿哌沙班的主要制备方法如下：专利文献WO2003049681、WO2004083177提出了两条制备阿哌沙班的路线，见合成路线1和2。合成路线1以哌啶-2-酮为原料，经五氯化磷氯代得到3,3-二氯哌啶-2-酮，然后在碳酸钾作用下消除一分子氯化氢得到3-氯-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，再与吗啉经取代反应得到3-(吗啉-4-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，然后与(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯环加成、三氟乙酸作用生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯，再与1-(4-碘苯基)-2-哌啶酮缩合得到1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]-吡啶-3-甲酸，经与氯甲酸异丁酯生成酸酐化合物、氨水氨解得到阿哌沙班，总收率为5.2％，合成路线1的反应方程式描述如下：合成路线1合成路线2以1-(4-碘苯基)-3,3-二氯哌啶-2-酮为原料，与吗啉经取代反应得到1-(4-碘苯基)-3-(吗啉-4-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，然后与哌啶-2-酮于溴化亚铜-三苯基膦催化下制备1-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-3-(吗啉-4-基)-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，与(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯环加成、盐酸作用生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]-吡啶-3-甲酸乙酯，经甲醇钠催化甲酰胺氨解得到阿哌沙班，总收率为31.1-32.0％。合成路线2上述两条阿哌沙班的制备路线中所用碘代物原料1-(4-碘苯基)-2-哌啶酮和1-(4-碘苯基)-3,3-二氯哌啶-2-酮价格高，且反应步骤多，操作繁琐，成本较高；合成路线1中的五氯化磷双氯代反应选择性低，含磷废水量大，总收率低，无实际应用价值；合成路线2利用1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-(吗啉-4-基)吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅰ2)作为关键中间体，虽然收率相比合成路线1高，但是其制备方法所用原料价格高，与哌啶-2-酮的反应需要溴化亚铜-三苯基膦催化剂，反应所需温度高，总收率偏低，成本高，废水量大。以上合成路线涉及到中间体5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(Ⅰ)，5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(Ⅰ)中尤其1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-(吗啉-4-基)吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅰ2)和1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-氯吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯(Ⅰ1)是制备阿哌沙班的关键中间体，因此优化中间体5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物(Ⅰ)的制备方法对于阿哌沙班的合成具有重要意义。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，具体为1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-R取代基吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯的制备方法。本专利技术制备方法所用原料价廉易得，成本低；工艺操作简便，反应条件易于实现，废水产生量少，安全绿色；各步反应选择性高，产品收率和纯度高，利于工业化生产。术语说明：式Ⅱ化合物：对乙酰氨基苯胺；式Ⅲ化合物：N-(5-羟基正戊酰基)-N′-乙酰基对苯二胺；式Ⅳ化合物：N-(5-L取代基正戊酰基)-N′-乙酰基对苯二胺；式Ⅴ化合物：4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-乙酰基苯胺；式Ⅵ化合物：4-(哌啶-2-酮-1-基)苯胺；式Ⅶ化合物：4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-羟基-2,2-二氯正戊酰基)苯胺；式Ⅷ化合物：4-(哌啶-2-酮-1-基)-N-(5-L1取代基-2,2-二氯正戊酰基)苯胺；5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物，即式Ⅰ化合物：1-(哌啶-2-酮-1-基)-4-(5,6-二氢-3-R取代基吡啶-2(1H)-酮-1-基)苯；本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，并以结构式为依据。本专利技术的技术方案如下：一种5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，包括步骤：(1)通过使式Ⅱ化合物和δ-戊内酯经酰胺化反应得到式Ⅲ化合物；(2)通过使式Ⅲ化合物和卤代试剂1经卤代反应制备式Ⅳ化合物，或者，使式Ⅲ化合物和磺酰氯经磺酰化反应制备式Ⅳ化合物；然后经缩合反应得到式Ⅴ化合物；其中，式Ⅳ化合物结构式中，L取代基为Cl、Br、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或苯磺酰基氧基；(3)通过使式Ⅴ化合物脱乙酰基保护基得到式Ⅵ化合物；(4)通过使式Ⅵ化合物和2,2-二氯-δ-戊内酯经酰胺化反应得到式Ⅶ化合物；(5)通过使式Ⅶ化合物和卤代试剂2经卤代反应制备式Ⅷ化合物，或者，使式Ⅶ化合物和磺酰氯经磺酰化反应制备式Ⅷ化合物；然后经缩合消除反应或在吗啉存在下经缩合消除取代反应得到式Ⅰ化合物；其中，式Ⅷ化合物结构式中，L1取代基为Cl、Br、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或苯磺酰基氧基。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和δ-戊内酯的酰胺化反应是于溶剂A中进行的。优选的，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、氯苯或δ-戊内酯之一或组合；所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(2-15):1；进一步优选的,所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(3-7):1。优选的，所述δ-戊内酯和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，包括步骤：/n(1)通过使式Ⅱ化合物和δ-戊内酯经酰胺化反应得到式Ⅲ化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和δ-戊内酯经酰胺化反应得到式Ⅲ化合物；



(2)通过使式Ⅲ化合物和卤代试剂1经卤代反应制备式Ⅳ化合物，或者，使式Ⅲ化合物和磺酰氯经磺酰化反应制备式Ⅳ化合物；然后经缩合反应得到式Ⅴ化合物；



其中，式Ⅳ化合物结构式中，L取代基为Cl、Br、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或苯磺酰基氧基；
(3)通过使式Ⅴ化合物脱乙酰基保护基得到式Ⅵ化合物；



(4)通过使式Ⅵ化合物和2,2-二氯-δ-戊内酯经酰胺化反应得到式Ⅶ化合物；



(5)通过使式Ⅶ化合物和卤代试剂2经卤代反应制备式Ⅷ化合物，或者，使式Ⅶ化合物和磺酰氯经磺酰化反应制备式Ⅷ化合物；然后经缩合消除反应或在吗啉存在下经缩合消除取代反应得到式Ⅰ化合物；



其中，式Ⅷ化合物结构式中，L1取代基为Cl、Br、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或苯磺酰基氧基。


2.根据权利要求1所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和δ-戊内酯的酰胺化反应是于溶剂A中进行的；
优选的，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、氯苯或δ-戊内酯之一或组合；所述溶剂A与式Ⅱ化合物的质量比为(2-15):1；
b、所述δ-戊内酯和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.5)：1；
c、所述酰胺化反应温度为50-150℃；优选的，所述酰胺化反应温度为90-120℃。


3.根据权利要求1所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，由式Ⅲ化合物制备式Ⅴ化合物包括步骤：于溶剂B中，式Ⅲ化合物和卤代试剂1经卤代反应，或者，于溶剂C中、缚酸剂1的存在下，式Ⅲ化合物和磺酰氯经磺酰化反应制备式Ⅳ化合物；然后于溶剂D中、碱的作用下，式Ⅳ化合物经缩合反应得到式Ⅴ化合物。


4.根据权利要求3所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、由式Ⅳ化合物制备式Ⅴ化合物包括步骤；将溶剂D1和碱混合均匀，得反应液；将式Ⅳ化合物溶解于溶剂D2中得混合液；将混合液滴加入反应液，1-3小时滴加完毕后，60-150℃下进行缩合反应；所述溶剂D1、溶剂D2与溶剂D相同，溶剂D1和溶剂D2的总质量和溶剂D的质量相同；
b、所述溶剂B、溶剂C均为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯或甲苯之一或组合；所述溶剂B或溶剂C和式Ⅲ化合物的质量比为(3-15):1；
c、所述卤代试剂1为氯化亚砜、光气、双光气、三光气或三溴化磷；所述卤代试剂1和式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.5-3.0)：1；
d、所述卤代反应温度为20-100℃；优选的，所述卤代反应温度为50-70℃；
e、所述缚酸剂1为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂；有机碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺或吡啶；
f、所述磺酰氯为甲基磺酰氯、苯磺酰氯或对甲基苯磺酰氯；
g、所述磺酰氯、缚酸剂1和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.3)：(1.0-1.5)：1；
h、所述磺酰化反应温度为-20-60℃；优选的，所述磺酰化反应温度为0-20℃；
i、所述溶剂D为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述溶剂D与式Ⅲ化合物的质量比为3:1-15:1；
j、所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或氢氧化锂；所述碱和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-2.0)：1；
k、所述缩合反应温度为60-150℃；优选的，所述缩合反应温度为90-120℃。


5.根据权利要求1所述的5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮衍生物的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，刘月盛，钱余峰，唐兆宁，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37