作为MTH1抑制剂的新型嘧啶衍生物制造技术

本文公开了通式I的化合物及其在药学上可接受的盐。所述的化合物是MTH1的抑制剂。优选的化合物用于治疗可获益于MTH1的抑制的疾病如癌症。

New pyrimidine derivatives as MTH1 inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为MTH1抑制剂的新型嘧啶衍生物
本专利技术涉及新型化合物和含这些化合物的药物组份，以及合成和使用这些化合物和药物组分的方法。所述化合物是MTH1抑制剂，因此可用于治疗通过抑制MTH1的活性来发挥治疗效果的疾病，如癌症。
技术介绍
目前主流的治疗癌症的方法，如化疗、放疗等，其靶向癌细胞和正常细胞无选择性，并且在复发的恶性肿瘤的治疗中往往无效。最近的治疗策略，如靶向特定的基因改变或信号通路，在治疗癌症的过程中受到癌细胞基因型多样性和肿瘤内异质性的限制，并且癌细胞对该类治疗策略的耐药性快速发展。因此，仍需要能够更广泛、更有效地杀死各种类型癌细胞同时不影响正常细胞的新型治疗药物。在这方面，靶向对癌细胞的生存至关重要但对正常细胞来说可有可无的特异性生化途径被认为是最有希望的癌症治疗策略之一(ZecchiniandFrezza,BiochimBiophysActa,2017,1858:723-731)。癌细胞的活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)水平通常高于正常细胞，这在驱动肿瘤进展的同时对肿瘤细胞存活也是一个巨大威胁(MoloneyandCotter,SeminCellDevBiol,2017June3,Epubaheadofprint)。ROS会与大分子如DNA、蛋白质、脂质和游离核苷酸(NTPs和dNTPs)发生反应。ROS水平增加会导致细胞组分发生致命损伤，进而对细胞存活产生威胁。例如，ROS氧化的脱氧核苷酸(dNTPs)可以掺入DNA中，从而导致修复相关的DNA断裂的积累和随后的程序性细胞死亡的诱导(Nakabeppuetal.,MutatRes,2010,703:51–58)；此外，癌细胞中与ROS相关的氧化压力的升高也使它们容易产生氧化损伤(Raietal.,PNAS,2009,106:169–174)。为了生存，癌细胞重绕生化代谢通路以拮抗升高的ROS的毒性并增强修复系统的功能，包括核苷酸池清洁酶等，以抵抗由此产生的氧化损伤(Ruddetal.,DNARepair,2016:193-204)。MTH1(MutT同源物1，又称NUDT1)是主要的核苷酸池清洁酶，其降解含量最丰富的氧化修饰的脱氧核苷酸8-oxodGTP(8-氧代-7,8-二氢-脱氧鸟苷三磷酸)和2-OH-dATP(2-羟基-脱氧腺苷三磷酸)(Nakabeppu,IntJMolSci,2014,15:12543-12557)。MTH1通过去除8-oxodGTP和2-OH-dATP从而使DNA损伤相关的细胞死亡最小化并允许ROS水平较高的癌细胞存活。研究发现在多种癌症中MTH1的表达水平出现上调，并且显示MTH1过表达有助于细胞应对氧化压力和Ras蛋白诱导的细胞衰老和程序性细胞死亡(Yoshimuraetal.,JBiolChem,2003,278:37965–37973；Raietal.,Oncogene,2011,30:1489–1496)。相反，MTH1的遗传缺失阻止了OGG1缺陷的小鼠的癌症的发展(Sakumietal.,CancerRes,2003,63:902–905)；同样，RNAi介导的MTH1基因敲除促进了Ras介导的细胞衰老的发生(Raietal.,PNAS,2009,106:169–174)并导致8-oxodGTP掺入基因组DNA的增加，以及各种癌细胞系中广泛的DNA断裂和生长抑制(Gadetal.,Nature,2014,508:215-221；Huberetal.,Nature,2014,508:222-227)，表明MTH1通常是癌细胞存活所必需的。相反，MTH1对于正常细胞并不是必需的(Tsuzukietal.,MutatRes,2001,477:71–78)。综上所述，抑制MTH1活性将降低癌细胞清除氧化dNTP的能力和存活的能力，因此无论是作为单一治疗还是与其他抗癌药物联合治疗，都是一种很有前景的新策略。ROS的产生还与许多其他病理相关，其中包括但不限于炎性和自身免疫性疾病(Zhangetal.,AntioxidRedoxSignal,2011,15:2867-908)，而MTH1的抑制可提供改善的、额外的或替代的治疗效果。因此，非常需要能够高效和特异性抑制MTH1活性的化合物。迄今为止，已有几类可作为MTH1抑制剂的化合物见于报导。然而，它们中的大多数仅表现出较弱的抗癌活性或没有抗癌活性(Kettleetal,JMedChem,2016,59:2346-2361；Petrocchietal,BioorgMedChemLett,2016,26:1503-1507；Kawamuraetal,SciRep,2016,6:26521；Ellermannetal,ACSChemBiol,2017,12:1986-1992)或未公开生物活性数据(Streibetal,AngewChemIntEdEngl,2014,53:305-309；WO2015/172747；WO2016/128140A1；WO2016/145383A1；WO2016/135137；WO2016/135138；WO2016/135139；WO2016/135140)。WO2014/033136根据一些生物学数据将氨基异芳基化合物作为MTH1抑制剂，这些化合物与本专利技术中的化合物没有结构相关性。嘧啶衍生物作为MTH1抑制剂的生物学数据在WO2014/084778和WO2015/187088中有涉及，但其中所有化合物均具有2,4-二氨基嘧啶结构，嘧啶环在第6位被(杂)芳基、乙炔基或非芳香环取代。摘要为了寻找最有效和最合适的化合物用于开发临床有效和有用的药物，仍然非常需要筛选更多或改进的MTH1抑制剂。因此，本专利技术提供了新的嘧啶衍生物作为新型MTH1抑制剂，可用于癌症等疾病的治疗和预防。如下文所述，本专利技术的化合物不仅具有优越的MTH1抑制活性(其中一些IC50值在低纳摩尔范围内)，而且对癌细胞具有显著的细胞毒性(部分IC50值在亚微摩尔范围内)。本专利技术公开了通式I的化合物：及其药学上可接受的盐或溶剂化合物，其中：R1代表烷基、环烷基或杂环烷基；R2和R3各自独立地为氢、氧代、烷基、丙酮、芳香基、可被烷氧基和羟基选择性取代的杂萘，或可被一个或多个R4选择性取代的嘧啶；R4选自烷基、卤素或NR5R6；R5和R6各自代表氢、烷氧基、亚烃基、三烷胺、环烷基、可被一个或多个卤素选择性取代的芳香基、以及可被R7选择性取代的环烷基，或R5、R6连同它们所连接的原子一起形成可被烷基或氨基选择性取代的杂环烷基；R7代表呋喃、环烷基、杂环烷基，或芳香基，其中所述芳香基可被一个或多个卤素、甲基卤素、烷基、烷氧基、亚硝基和氰基选择性取代。在某些实施例中，R1是甲基。在某些实施例中，R2和R3均可以是氢或氧代。根据某些实施例，R2是氢，R3是烷基、烷氧基、芳香基或被烷氧基和羟基取代的杂萘。根据某些实施例，R2为氢，R3为可被1个或多本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I的化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.通式I的化合物，



或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，
其中：
R1代表烷基、环烷基或杂环烷基；
R2和R3各自独立的为氢、氧代、烷基、丙酮、芳香基、可被烷氧基和羟基选择性取代的杂萘、以及可被一个或多个R4选择性取代的嘧啶；
R4选自烷基、卤素或NR5R6；
R5和R6各自代表氢、烷氧基、亚烃基、三烷胺、环烷基、可被一个或多个卤素取代的芳香基、以及可被R7选择性取代的环烷基，或
R5、R6连同它们所连接的原子一起形成杂环烷基(可被烷基或氨基选择性取代)；
R7代表呋喃、环烷基、杂环烷基、或可被一个或多个卤素、甲基卤素、烷基、烷氧基、亚硝基和氰基选择性取代的芳香基。


2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基。


3.如权利要求1所述的化合物，其中R2和R3均为氢或氧。


4.如权利要求1所述的化合物，其中R2是氢；R3是烷基，烷氧基，芳烃基或选择性被烷氧基或羟基取代的杂萘。


5.如权利要求1所述的化合物，其中R2为氢；R3为可被1个或多个R4选择性取代的嘧啶。


6.如权利要求5所述的化合物，其中一个R4是氢或甲基，另一个R4是卤素。


7.如权利要求5所述的化合物，其中一个R4是氢或甲基，另一个R4是NR5R6。


8.如权利要求7所述的化合物，其中R5是氢；R6是氢，烷氧基，环烷基，亚烃基，三烷胺，烷基或卤代芳烃基。


9.如权利要求7所述的化合物，其中R5是氢，R6是被R7取代的烷基。


10.如权利要求9所述的化合物，其中R7是呋喃或被取代基取代的芳烃基，所述取代基选自卤素，甲基卤素，烷基，烷氧基，亚硝基和氰基。


11.如权利要求7所述的化合物，其中R5和R6连同它们所附着的原子形成可被烷基或氨基选择性取代的杂环烷基环。


12.权利要求1所述的化合物选自：
4-(4-氨基苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺；
4-(4-氨基苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-氨基苯基)-5-乙基嘧啶-2-胺；
5-乙酰-4-(4-硝基苯基)嘧啶-2-胺；
5-甲基-4-(4-(甲氨基)苯基)嘧啶-2-胺；
N-(4-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-胺；
4-((4-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-ol；
5-甲基-4-(4-(苯胺基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-((4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺；
4-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺；
N4-(4-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基)-N2-(2-甲氧乙基)嘧啶-2，4-二胺；
N2-烯丙基-N4-(4-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基)-N2-(2-(二乙胺基)乙基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基)-N2-(3-氯苯基)-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基)-N2-(3-氯苯基)嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基)-N2-甲基嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基)-N2-异丙基-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基)-N2-异丙基嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基)-N2-异丁基-5-甲基嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)苯基)-N2-异丁基嘧啶-2，4-二胺；
N4-(4-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹志华，谈建中，
申请(专利权)人：无锡安万生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32