一种阿哌沙班中间体及其制备方法技术

本发明专利技术实施例公开了一种阿哌沙班中间体及其制备方法，所述制备方法包括：中间体2的制备、中间体3的制备、中间体4的制备、中间体5的制备、以及阿哌沙班关键中间体5,6‑二氢‑3‑(4‑吗啉基)‑1‑[4‑(2‑氧代‑1‑哌啶基)苯基]‑2(1H)‑吡啶酮的制备。本发明专利技术提供的阿哌沙班中间体5,6‑二氢‑3‑(4‑吗啉基)‑1‑[4‑(2‑氧代‑1‑哌啶基)苯基]‑2(1H)‑吡啶酮及其制备方法，操作简单，反应条件温和，对设备要求低，更容易放大生产，收率高，并且本申请的产品通过结晶的方法得到，纯度大于99％。

An intermediate of apixaban and its preparation

【技术实现步骤摘要】
一种阿哌沙班中间体及其制备方法
本专利技术涉及化工领域，具体涉及一种阿哌沙班中间体及其制备方法。
技术介绍
阿哌沙班(Apixaban)，化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，CAS号为503612-47-3。阿哌沙班是一种强效、口服有效的可逆、直接、选择性的Xa因子活性位点抑制剂，具有抗栓作用，可预防动脉及静脉血栓，2011年获欧盟批准上市，2013年正式在中国上市，它展现出了具有很大的市场竞争力及潜力。目前市场中，对于阿哌沙班的合成工艺不少，但是绝大部分工艺路线都是通过其关键中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮进行合成的，因此，对于该阿哌沙班中间体的合成研究至关重要。原研专利WO2003049681以对硝基碘苯为起始原料，通过5-溴戊酰氯得到中间体1-2，然后关环得到中间体1-3，经过五氯化磷氯代得到化合物1-4，在与吗啉反应并消去HCl后得到化合物1-5，最后通过与2-哌啶酮偶联得到5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，此工艺起始原料比较昂贵，使得成本高昂。专利CN101967145公开了一种一锅法合成5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的方法，该方法仅是节省了中间体2-2的分离，但是对于工艺存在的问题并不能很好的解决。专利文献CN101967145等公开了一种方法，以对硝基苯胺为起始原料，经过酰胺化环合后，五氯化磷氯代消除，硫化钠还原后再次酰化环合，最终得到5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，此方法由于硝基的钝化原因，使得整体收率偏低。专利CN110143914以对氯苯胺为起始原料，经过酰化环合，氯代后，与吗啉反应并消除氯化氢，在2-哌啶酮偶联得到5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。专利CN103626689通过苯胺为起始原料，酰化环合后，经过硝化上硝基，五氯化磷氯代消除，硫化钠还原后再次酰化环合，最终得到5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。但是此方法中有硝化反应，有剧烈放热，过程比较危险，不适合工业化生产。专利CN104030972以对二苯胺为原料，经过双边酰化环合后，五氯化磷单边氯代，再与吗啉反应消除后得到5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，此方法氯代的选择性是个关键的问题，导致收率不稳定。综上所述，现阶段制备阿哌沙班中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的合成方法大致相同，这些类似工艺都存在许多相同的问题和缺陷：反应重复性差；后处理工艺比较繁琐；工艺对于设备的要求高；起始物料贵，成本高等。
技术实现思路
为此，本专利技术实施例提供一种阿哌沙班中间体及其制备方法，以解决现有技术中反应重复性差，后处理工艺比较繁琐，工艺对于设备的要求高，起始物料贵，成本高等问题。为了实现上述目的，本专利技术实施例提供如下技术方案：根据本专利技术实施例的第一方面，提供一种阿哌沙班中间体的制备方法，包括以下步骤：步骤一、将4-氯苯胺和丙烯酸甲酯依次加入到冰乙酸溶液中，升温搅拌，反应结束后减压蒸馏回收乙酸，浓缩物倒入水洗，经萃取溶剂萃取后浓缩回收溶剂，在重结晶溶剂中重结晶后，得到中间体2；步骤二、将吗啉4-基乙酸与酰氯化试剂溶解在溶剂中，反应一定时间后，依次加入碱和步骤一中制得的中间体2，室温反应，待4-氯苯胺消失，停止反应，加入水和有机溶剂萃取，有机相用浓度为1M氢氧化钠溶液洗涤后，减压回收溶剂，浓缩物再用有机溶剂重结晶后，得到中间体3；步骤三、将中间体3溶解在溶剂中，滴加质量百分比浓度为70％的红铝甲苯溶液，反应至原料完全消失后停止反应，加入浓度为1M的氢氧化钠溶液和硫酸钠水溶液淬灭反应，萃取溶剂萃取三次，合并有机相，经干燥后，减压回收溶剂，制得粗品中间体4；步骤四、将粗品中间体4和碱溶解在溶剂中，升温反应一定时间，减压回收溶剂，所得粗品用溶剂重结晶，得到中间体5；步骤五、将中间体5、2-哌啶酮、催化剂和碱加入到溶剂中，一定温度下反应至原料消失后停止反应，加入溶剂A，降温搅拌2个小时，过滤得到固体，用溶剂A冲洗后，固体用溶剂B溶解，活性炭脱色后，减压回收溶剂，得到粗品，粗品用溶剂C稀释，加热溶清后，降温至一定温度搅拌1个小时，过滤后得到阿哌沙班关键中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。进一步的，步骤一中升温至40～100℃搅拌2～8小时后反应结束；所述的萃取溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚中的任意一种；所述重结晶溶剂包括乙醇、甲醇、石油醚中的任意一种；所述的4-氯苯胺与丙烯酸甲酯的摩尔比为1：1～2。进一步的，步骤二中在温度为0～30℃的环境下将吗啉4-基乙酸与酰氯化试剂溶解在溶剂中反应1～3小时；所述的酰氯化试剂包括二氯亚砜、草酰氯中的任意一种；所述的反应溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃中的任意一种；所述的萃取溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、石油醚中的任意一种；所述的结晶溶剂包括乙醇、甲醇、石油醚中的任意一种；所述的中间体2、吗啉4-基乙酸、酰氯化试剂的摩尔比为1：1～1.5：2～5。进一步的，步骤三所述的反应溶剂包括四氢呋喃或甲苯；在温度为-10～25℃下滴加质量百分比浓度为70％的红铝甲苯溶液；所述的反应时间为1～5小时；所述的萃取溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚中的任意一种；所述的中间体3与红铝甲苯的摩尔比为1：1～1.2。进一步的，步骤四中的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的任意一种，所述溶剂包括甲醇、乙醇、叔丁醇、乙二醇、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任意一种；所述的萃取溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚中的任意一种；升温至50～150℃环境下反应；所述的结晶溶剂包括乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲苯、丙酮中的任意一种；所述的中间体4与碱的摩尔比为1：1～3。进一步的，所述的催化剂包括碘化亚铜、氧化铜、双三苯基膦二氯化钯中的任意一种；所述的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种；所述的反应溶剂包括四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任意一种；所述的反应温度为25～150℃；所述的反应时间为1～20小时；所述的溶剂A包括乙酸乙酯、石油醚、正己烷、正庚烷中的任意一种；所述的溶剂B包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种；所述的溶剂C包括甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n步骤一、将4-氯苯胺和丙烯酸甲酯依次加入到冰乙酸溶液中，升温搅拌，反应结束后减压蒸馏回收乙酸，浓缩物倒入水洗，经萃取溶剂萃取后浓缩回收溶剂，在重结晶溶剂中重结晶后，得到中间体2；/n步骤二、将吗啉4-基乙酸与酰氯化试剂溶解在溶剂中，反应一定时间后，依次加入碱和步骤一中制得的中间体2，室温反应，待4-氯苯胺消失，停止反应，加入水和有机溶剂萃取，有机相用浓度为1M氢氧化钠溶液洗涤后，减压回收溶剂，浓缩物再用有机溶剂重结晶后，得到中间体3；/n步骤三、将中间体3溶解在溶剂中，滴加质量百分比浓度为70％的红铝甲苯溶液，反应至原料完全消失后停止反应，加入浓度为1M的氢氧化钠溶液和硫酸钠水溶液淬灭反应，萃取溶剂萃取三次，合并有机相，经干燥后，减压回收溶剂，制得粗品中间体4；/n步骤四、将粗品中间体4和碱溶解在溶剂中，升温反应一定时间，减压回收溶剂，所得粗品用溶剂重结晶，得到中间体5；/n步骤五、将中间体5、2-哌啶酮、催化剂和碱加入到溶剂中，一定温度下反应至原料消失后停止反应，加入溶剂A，降温搅拌2个小时，过滤得到固体，用溶剂A冲洗后，固体用溶剂B溶解，活性炭脱色后，减压回收溶剂，得到粗品，粗品用溶剂C稀释，加热溶清后，降温至一定温度搅拌1个小时，过滤后得到阿哌沙班关键中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。/n...

【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、将4-氯苯胺和丙烯酸甲酯依次加入到冰乙酸溶液中，升温搅拌，反应结束后减压蒸馏回收乙酸，浓缩物倒入水洗，经萃取溶剂萃取后浓缩回收溶剂，在重结晶溶剂中重结晶后，得到中间体2；
步骤二、将吗啉4-基乙酸与酰氯化试剂溶解在溶剂中，反应一定时间后，依次加入碱和步骤一中制得的中间体2，室温反应，待4-氯苯胺消失，停止反应，加入水和有机溶剂萃取，有机相用浓度为1M氢氧化钠溶液洗涤后，减压回收溶剂，浓缩物再用有机溶剂重结晶后，得到中间体3；
步骤三、将中间体3溶解在溶剂中，滴加质量百分比浓度为70％的红铝甲苯溶液，反应至原料完全消失后停止反应，加入浓度为1M的氢氧化钠溶液和硫酸钠水溶液淬灭反应，萃取溶剂萃取三次，合并有机相，经干燥后，减压回收溶剂，制得粗品中间体4；
步骤四、将粗品中间体4和碱溶解在溶剂中，升温反应一定时间，减压回收溶剂，所得粗品用溶剂重结晶，得到中间体5；
步骤五、将中间体5、2-哌啶酮、催化剂和碱加入到溶剂中，一定温度下反应至原料消失后停止反应，加入溶剂A，降温搅拌2个小时，过滤得到固体，用溶剂A冲洗后，固体用溶剂B溶解，活性炭脱色后，减压回收溶剂，得到粗品，粗品用溶剂C稀释，加热溶清后，降温至一定温度搅拌1个小时，过滤后得到阿哌沙班关键中间体5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一中升温至40～100℃搅拌2～8小时后反应结束；所述的萃取溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚中的任意一种；所述重结晶溶剂包括乙醇、甲醇、石油醚中的任意一种；所述的4-氯苯胺与丙烯酸甲酯的摩尔比为1：1～2。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二中在温度为0～30℃的环境下将吗啉4-基乙酸与酰氯化试剂溶解在溶剂中反应1～3小时；所述的酰氯化试剂包括二氯亚砜、草酰氯中的任意一种；所述的反应溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃中的任意一种；所述的萃取溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、石油醚中的任意一种；所述的结晶溶剂包括乙醇、甲醇、石油醚中的任意一种；所述的中间体2、吗啉4-基...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈月春，曾琳琳，
申请(专利权)人：宁波申泰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33