哌啶酮甲酰基肽2受体激动剂制造技术

本公开文本涉及作为甲酰基肽2(FPR2)受体激动剂和/或甲酰基肽1(FPR1)受体激动剂的式(I)的化合物。本公开文本还提供了组合物和使用所述化合物例如用于治疗动脉粥样硬化、心力衰竭、和相关疾病的方法。

Piperidone formyl peptide 2 receptor agonist

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】哌啶酮甲酰基肽2受体激动剂相关申请的交叉引用本申请要求2017年6月9日提交的美国临时申请序号62/517,203的权益，将其通过引用以其整体特此并入。
技术介绍
本专利技术涉及作为甲酰基肽2(FPR2)受体激动剂和/或甲酰基肽1(FPR1)受体激动剂的新型哌啶酮化合物，包含它们的组合物，以及使用它们例如用于治疗动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)、和相关疾病的方法。甲酰基肽受体2(FPR2)属于七跨膜结构域G蛋白偶联受体的小组，所述G蛋白偶联受体主要由哺乳动物吞噬白细胞表达并且已知在宿主防御和炎症中很重要。FPR2与FPR1和FPR3共享显著的序列同源性。这些受体共同结合一组大量结构上多样的激动剂，包括充当化学引诱剂并且激活吞噬细胞的N-甲酰基肽和非甲酰基肽。内源性抗炎症肽膜联蛋白A1及其N端片段也结合人FPR1和FPR2。重要的是，属于新发现的小型促消退介质(SPM)的抗炎症类花生酸脂氧素A4已被确定为针对FPR2的激动剂(YeRD.,等人,Pharmacol.Rev.,2009,61,119-61)。内源性FPR2促消退配体(诸如脂氧素A4和膜联蛋白A1)经由FPR2触发一系列广泛的细胞质级联反应，诸如Gi偶联、Ca2+动员和β-抑制蛋白募集。脂氧素A4激活FPR2会改变肽激动剂(诸如血清淀粉样蛋白A(SAA))的作用，并且根据细胞类型对磷酸化途径具有替代作用。脂氧素调节天然免疫系统和适应性免疫系统的组分，包括中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞。在中性粒细胞中，脂氧素调节其运动、细胞毒性和寿命。在巨噬细胞中，脂氧素阻止其细胞凋亡并且增强胞葬作用。在大多数炎症细胞中，脂氧素还下调若干种促炎症细胞因子(诸如IL-6、IL-1β和IL-8)的表达，并且上调抗炎症细胞因子IL-10的表达(ChandrasekharanJA,Sharma-WaliaN,.J.Inflamm.Res.,2015,8,181-92)。脂氧素对中性粒细胞和巨噬细胞的主要作用是终止炎症和引发炎症消退。后者主要负责增强抗纤维化伤口的愈合和使受伤的组织恢复至稳态(RomanoM.,等人,Eur.J.Pharmacol.,2015,5,49-63)。慢性炎症是许多人类疾病发病机理途径的一部分，并且使用FPR2激动剂刺激消退途径可能具有保护作用和修复作用。局部缺血再灌注(I/R)损伤是若干种与高发病率和高死亡率相关的疾病(诸如心肌梗塞和中风)的共同特征。与局部缺血再灌注损伤引起的心肌细胞死亡和病理学重塑相关的非生产性伤口(non-productivewound)愈合会导致疤痕形成、纤维化、和心脏功能的逐步丧失。提出FPR2调节以增强损伤后的心肌伤口愈合并且减少不良的心肌重塑(KainV.,等人,J.Mol.Cell.Cardiol.,2015,84,24-35)。此外，中枢神经系统中的FPR2促消退激动剂可能是用于治疗各种临床I/R病症的有用治疗剂，所述临床I/R病症包括脑中风(GavinsFN.,TrendsPharmacol.Sci.,2010,31,266-76)和I/R诱导的脊髓损伤(LiuZQ,等人,Int.J.Clin.Exp.Med.,2015,8,12826-33)。除了用新型促消退激动剂靶向FPR2来治疗I/R诱导的损伤治疗剂的有益作用外，这些配体的效用也可应用于其他疾病。在心血管系统中，发现FPR2受体及其促消退激动剂均负责致动脉粥样化斑块的稳定和愈合(PetriMH.,等人,Cardiovasc.Res.,2015,105,65-74；和FredmanG.,等人,Sci.Trans.Med.,2015,7(275)；275ra20)。在慢性炎症人类疾病的临床前模型中，FPR2激动剂也已被显示是有益的，所述慢性炎症人类疾病包括：感染性疾病、银屑病、皮炎、眼部炎症、败血症、疼痛、代谢疾病/糖尿病、癌症、COPD、哮喘和过敏性疾病、囊性纤维化、急性肺损伤和纤维化、类风湿性关节炎和其他关节疾病、阿尔茨海默病、肾脏纤维化、和器官移植(RomanoM.,等人,Eur.J.Pharmacol.,2015,5,49-63,Perrett,M.,等人,TrendsinPharm.Sci.,2015,36,737-755)。
技术实现思路
本专利技术包括作为甲酰基肽2(FPR2)受体激动剂和/或甲酰基肽1(FPR1)受体激动剂的式I的化合物，含有它们的组合物，以及例如在动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)、和相关疾病的治疗中使用它们的方法。本专利技术的一个方面是一种式I的化合物：其中：Ar1是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或苯并二氧基，并且被1-3个选自氰基、卤素、烷基、氟烷基、烷氧基、氟烷氧基、和烷硫基的取代基取代；Ar2是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、氟烷基、环烷基、烷氧基、和氟烷氧基的取代基取代；R1是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、或高吗啉基，并且被0-3个选自氰基、氟、烷基、氟烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氟烷氧基、(R2)(R3)N、烷基羰基、((R2)(R3)N)羰基、烷基磺酰基、和氧代基的取代基取代；或者R1是4-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、或四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基；并且R2是氢、烷基、卤代烷基、烷基羰基、或烷基磺酰基；R3是氢或烷基；或NR2R3合起来选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、和吗啉基，并且被0-3个选自氟、烷基、氟烷基、烷氧基、和卤代烷氧基的取代基取代；并且X是氢、氟、羟基、或烷氧基；或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一方面是一种式I的化合物，其中Ar1是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或苯并二氧基，并且被1-3个选自氰基、卤素、烷基、氟烷基、烷氧基、氟烷氧基、和烷硫基的取代基取代；Ar2是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、氟烷基、烷氧基、和氟烷氧基的取代基取代；R1是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、或高吗啉基，并且被0-3个选自氰基、氟、烷基、氟烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、烷基磺酰基、和氧代基的取代基取代；或者R1是2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基；并且X是氢、氟、羟基、或烷氧基；或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一方面是一种式I的化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，并且被1-3个选自氰基、卤素、烷基、氟烷基、烷氧基、氟烷氧基、烷硫基、和烷基磺酰基的取代基取本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170609 US 62/517,2031.一种式I的化合物



其中：
Ar1是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或苯并二氧基，并且被1-3个选自氰基、卤素、烷基、氟烷基、烷氧基、氟烷氧基、和烷硫基的取代基取代；
Ar2是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，并且被0-3个选自氰基、卤素、烷基、氟烷基、环烷基、烷氧基、和氟烷氧基的取代基取代；
R1是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、或高吗啉基，并且被0-3个选自氰基、氟、烷基、氟烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、羟基、烷氧基、氟烷氧基、(R2)(R3)N、烷基羰基、((R2)(R3)N)羰基、烷基磺酰基、和氧代基的取代基取代；
或者R1是4-(5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、或四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基；并且
R2是氢、烷基、卤代烷基、烷基羰基、或烷基磺酰基；
R3是氢或烷基；
或NR2R3合起来选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、和吗啉基，并且被0-3个选自氟、烷基、氟烷基、烷氧基、和卤代烷氧基的取代基取代；并且
X是氢、氟、羟基、或烷氧基；
或其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中
Ar1是苯基或吡啶基并且被1-3个选自氰基、卤素、烷基、氟烷基、烷氧基、氟烷氧基、和烷硫基的取代基取代；
Ar2...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·S·谢鲁德，A·K·查托帕迪亚，C·拉查姆雷迪，N·R·伍兹，E·K·基克，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US