本公开涉及治疗自身免疫疾病的结合FCRN的抗体，具体而言，涉及分离的抗FcRn抗体或其片段，其制备方法、包含该抗体的用于治疗自身免疫疾病的组合物和使用该抗体治疗和诊断自身免疫疾病的方法，其中所述抗体是与FcRn(代表新生Fc受体，也称作FcRP、FcRB或Brambell受体)结合的抗体，所述FcRn是对IgG具有高亲和力的受体。本公开的FcRn特异性抗体与IgG非竞争性地结合FcRn，以减少血清致病性自身抗体水平，并且因此可以用于治疗自身免疫疾病。
FcRn binding antibodies for the treatment of autoimmune diseases
【技术实现步骤摘要】
治疗自身免疫疾病的结合FCRN的抗体本申请是申请号为201580029793.2，申请日为2015年4月30日，专利技术名称为“治疗自身免疫疾病的结合FCRN的抗体”的中国专利申请的分案申请。
本公开涉及分离的抗FcRn抗体或其片段，其制备方法、包含该抗体的用于治疗自身免疫疾病的组合物和使用该抗体治疗和诊断自身免疫疾病的方法，所述抗体是与FcRn(代表新生Fc受体，也称作FcRP、FcRB或Brambell受体)结合的抗体，所述FcRn是对IgG具有高亲和力的受体。本公开的FcRn特异性抗体与IgG非竞争性地结合FcRn，以减少血清致病性自身抗体水平，并且因此可以用于治疗自身免疫疾病。
技术介绍
抗体是与特定抗原结合的免疫蛋白质。在包括人和小鼠在内的大部分动物中，抗体由配对的重链和轻链多肽构成并且每条链由称作可变区和恒定区的两个不同区域组成。轻链可变区和重链可变区在抗体之间显示显著的序列多样性，并且负责结合靶抗原。恒定区显示较小的序列多样性，并且负责结合众多天然蛋白质以激发重要的生物化学事件。在正常条件下，人类大部分IgG(不包括IgG3同种型)在血清中的半寿期是约22-23天，这个时间相对于其他血浆蛋白的血清半寿期而言较长。对于IgG的这种较长的血清半寿期，通过内吞过程进入细胞的IgG可以在pH6.0与内体中的新生Fc受体(FcRn，一种Fcγ受体)强结合以避开降解性溶酶体途径。当IgG-FcRn复合物循环到质膜时，IgG在血流中在略碱性pH(约7.4)从FcRn快速地解离。通过这种受体介导的再生机制，FcRn有效地在溶酶体中拯救IgG免于降解，从而延长IgG的半寿期(Roopenian等人,J.Immunol.170:3528,2003)。在新生大鼠消化道中鉴定到FcRn，它在此发挥作用以介导从母体乳汁吸收IgG抗体并促进其运输至循环系统。FcRn还已经从人胎盘分离得到，它在此介导吸收母源IgG并运输至胎儿循环。在成人中，FcRn在众多组织中表达，包括肺、肠、肾的上皮组织以及鼻、阴道和胆道表面。FcRn是非共价异二聚体，通常存在于内皮细胞和上皮细胞的内体中。FcRn是具有三个重链α结构域(α1、α2和α3)和单个可溶性轻链β2-微球蛋白(β2m)结构域的膜结合型受体。在结构上，它属于以β2m作为共同轻链的主要组织相容性复合体I类分子家族。FcRn链具有约46kD的分子量，并且由含有α1、α2和α3重链结构域和β2m轻链结构域且具有单条糖链、单次跨膜和相对短的胞质尾的胞外结构域组成。为了研究FcRn对IgG稳态的贡献，已经对小鼠进行工程化，使编码β2m和FcRn重链的基因的至少部分已经“敲除”，从而不表达这些蛋白质。在这些小鼠中，IgG的血清半寿期和浓度大幅度降低，这提示了IgG稳态的FcRn依赖性机制。还已经提出可以在这些FcRn敲除小鼠中生成抗人FcRn抗体并且这些抗体可以阻止IgG与FcRn的结合。对IgG与FcRn结合的抑制因阻止IgG再生而不利地改变IgG血清半寿期，从而可以治疗由自身抗体引起的自身免疫疾病。在自身免疫性皮肤大疱病的小鼠模型中显示了这种可能性(Li等人,J.Clin.Invest.115:3440,2005)。因此，阻断或拮抗IgG与FcRn结合的药物可以用于治疗或预防IgG介导的自身免疫疾病和炎性疾病的方法。“自身免疫疾病”涵盖当身体的免疫系统因不能找到原因的免疫系统异常而攻击其自身正常组织、器官或其他体内组分时发生的疾病。这些自身免疫疾病是可以在身体的几乎全部位(包括神经系统、胃肠系统、内分泌系统、皮肤、骨骼系统和血管组织)中出现的全身性疾病。已知自身免疫疾病侵袭约5-8％的世界人口，但是报告的自身免疫疾病患病率低于实际水平，原因是对自身免疫疾病的理解及诊断这些疾病方法的局限性。已经在遗传、环境和免疫因素方面对自身免疫疾病的病因进行了长期研究，但是仍未得到明确鉴别。最近的许多研究揭示，多种自身免疫疾病是由IgG型自身抗体引起的。实际上，根据对疾病和自身免疫疾病治疗的研究，已经广泛地鉴定了在疾病特异性自身抗体有无和治疗自身免疫疾病之间的关系。因此，已经鉴定了大量自身免疫疾病中疾病特异性自身抗体的存在及其病理学的作用，并且当目的自身抗体从血液移除时，可以获得迅速治疗疾病的效果。自身免疫疾病和同种异型免疫性疾病由致病性抗体介导，并且其常见例子包括免疫中性粒细胞减少症、Guillain-Barre综合征、癫痫、自身免疫脑炎、Isaac综合征、痣综合征、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、大疱性类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、妊娠性类天疱疮、粘膜类天疱疮、抗磷脂综合征、自身免疫贫血、自身免疫Grave病、Goodpasture综合征、重症肌无力、多发性硬化、类风湿性关节炎、狼疮、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、狼疮性肾炎或膜性肾病或其他。例如，已知在重症肌无力(MG)的情况下，位于随意肌的神经肌肉交界处的乙酰胆碱受体(AChR)被针对所述受体的自身抗体摧毁或阻断，从而破坏随意肌的功能。还已知，当这类自身抗体减少时，肌肉的功能得到恢复。对于ITP的情况，ITP是因产生与特定血小板膜糖蛋白结合的自身抗体而破坏外周血小板所引起的疾病。抗血小板抗体调理血小板并且导致血小板被网状细胞(例如，巨噬细胞)迅速破坏。通常，治疗ITP的尝试包括抑制免疫系统，并且因此引起血小板水平上升。相对于男性而言ITP更频繁地侵袭女性，并且相比于成人而言在儿童中更常见。发生率是1/10,000人。慢性ITP是成人和儿童中的重大血液疾病之一。在美国和全世界的血液病专科，慢性ITP产生大量住院与治疗费用。每年美国出现大约20,000个新病例，并且ITP护理和特效疗法的费用极高。大部分ITP儿童具有很低的血小板计数从而造成突然出血，伴随的常见症状包括青肿、皮肤上小红点、鼻出血和牙龈出血。尽管儿童可能有时在不治疗的情况下恢复，但是许多医生推荐仔细观察并减轻出血和γ球蛋白静脉内输注治疗。已知自身免疫疾病狼疮性肾炎的重要发病机制是，增加的免疫复合物(这可能由于不适宜地过量产生自身抗体如抗核抗体而出现)在系统器官中积累以造成炎症反应。约40-70％的狼疮患者出现肾受累，并且约30％的患者发展成狼疮性肾炎，已知这是狼疮患者的不利预后因素。虽然尚未尝试使用免疫抑制剂治疗狼疮性肾炎的方法，但是据报道在约22％的狼疮性肾炎患者中没有引起缓解，甚至当使用免疫抑制剂时也是如此。另外，据报道当减少免疫抑制剂的使用时，即便是引起缓解的情况下，有10-65％的患者复发狼疮性肾炎。最终，5-10％的严重狼疮性肾炎(WHOIII和IV级)患者在10年后死亡，并且5-15％的患者进入终末期肾阶段。因此，尚未报道有适宜的狼疮性肾炎疗法。因此，使用具有通过清除致病性自身抗体治疗自身免疫疾病的新机理的抗体预计具有对抗致病性IgG介导的自身免疫疾病(如寻常天疱疮、视神经脊髓炎和重症肌无力)以及免疫复合物介导的肾小球疾病(如狼疮性肾炎或膜肾病)的治疗效果。已经广泛使用通过静脉内大量施用IgG(IVIG本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种分离的抗FcRn抗体或其抗原结合片段，其包含：/n重链可变区，其包含氨基酸序列如SEQ ID No:21所示的CDR1、氨基酸序列如SEQ IDNo:22所示的CDR2和氨基酸序列如SEQ ID No:23所示的CDR3，和轻链可变区，其包含氨基酸序列如SEQ ID No:24所示的CDR1、氨基酸序列如SEQ ID No:25所示的CDR2和氨基酸序列如SEQ ID No:26所示的CDR3。/n
【技术特征摘要】
20140430 US 61/986,7421.一种分离的抗FcRn抗体或其抗原结合片段，其包含：
重链可变区，其包含氨基酸序列如SEQIDNo:21所示的CDR1、氨基酸序列如SEQIDNo:22所示的CDR2和氨基酸序列如SEQIDNo:23所示的CDR3，和轻链可变区，其包含氨基酸序列如SEQIDNo:24所示的CDR1、氨基酸序列如SEQIDNo:25所示的CDR2和氨基酸序列如SEQIDNo:26所示的CDR3。
2.一种分离的抗FcRn抗体或其抗原结合片段，其包含：
氨基酸序列如SEQIDNo:2所示的重链可变区和氨基酸序列如SEQIDNo:12所示的轻链可变区。
3.根据权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是单克隆抗体、鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。
4.根据权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含全长抗体、Fab、F(ab')2、Fd、Fv、scFv、结构域抗体、双重特异性抗体、四体、微型抗体、三体、scap(固醇调节性结合蛋白切割活化蛋白)、双特异性抗体、三特异性抗体、多特异性抗体、双体抗体、三体抗体、四体抗体、胞内抗体、纳米体、小模块免疫药物(SMIP)、结合结构域免疫球蛋白融合蛋白、骆驼化抗体或含有VHH的抗体。
5.根据权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包括IgD抗体、IgE抗体、IgM抗体、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、IgG4抗体。
6.一种多核苷酸，其编码根据权利要求1至5中任一项所述的抗体或其...
【专利技术属性】
技术研发人员：金圣旭，朴胜国，丁在甲，安惠敬，金旼善，金银善，龙海英，申东玉，宋连情，柳泰亨，
申请(专利权)人：韩诺生物制药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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