无使用稳定剂的含有天凡诺赛普特的稳定眼用组成物制造技术

本发明专利技术是关于一种无使用稳定剂的含有天凡诺赛普特(tanfanercept)的稳定眼用组成物，以及制备和使用该组成物的方法。根据本发明专利技术，发现稳定剂(诸如组胺酸或蔗糖)的使用导致杂质(诸如天凡诺赛普特衍生的酸性/碱性变体)的产生，并影响生物活性。根据本发明专利技术的眼用医药组成物可控制pH而非排除使用此种稳定剂以在冷藏储存条件以及加速条件和应力条件下显著减少杂质的产生，从而制备稳定的天凡诺赛普特眼用组成物。眼用组成物。眼用组成物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】无使用稳定剂的含有天凡诺赛普特的稳定眼用组成物


[0001]本专利技术是关于一种无使用稳定剂的含有天凡诺赛普特(tanfanercept)的稳定眼用组成物，以及制备和使用该组成物的方法。

技术介绍

[0002]通常，将用于眼部局部给药的治疗剂配制成液体或凝胶形式，并在给药之前稳定地保持在无菌状态。此等眼用溶液包含缓冲液、各种界面活性剂、稳定剂和等渗压试剂，并有助于使眼用组成物对使用者而言更为舒适。溶液的稳定性对该溶液的有效性和商业化而言是特别重要的。溶液稳定性可根据配方中所存在的所有化合物之间的相互作用以及温度和pH值而变化。
[0003]含蛋白质的医药组成物在非最佳条件下发生物理化学变性。特别是诸如蛋白质的浓度、缓冲液的类型、稳定剂的类型和浓度、有机共溶剂的类型和浓度、盐的浓度、pH、温度和与空气接触等因素显著影响蛋白质的氧化、去酰胺、异构化和聚合。此种变性可能因产生蛋白质的聚集体、片段和异构物而降低生理活性。
[0004]同时，肿瘤坏死因子(TNF
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α)是藉由多种细胞类型(包括单核细胞和巨噬细胞)所产生的细胞激素。TNF
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α是与多种其他人类免疫疾病有关，包括感染、自体免疫疾病、败血症和移植排斥。由于TNF
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α过表现而引起人类疾病的负面结果，已设计治疗剂以控制或弱化TNF
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α的活性。因此，已开发出抗体以与TNF
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α结合而中和的并以各种蛋白质制剂形式销售的。然而，由于分子量大，此种抗
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>TNF
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α抗体制剂具有该制剂无法有效抵达局部区域所引起的发炎性疾病的限制。因此，本案申请者开发因体积小和活性高而适合用于治疗局部发炎性疾病的多肽分子。本专利技术的TNF
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α抑制剂(其为经修饰的人类TNF受体
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1多肽，天凡诺赛普特)是揭露于本案申请者所提交的韩国专利公开公报第2012
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0072323号，并且其用于治疗干眼症的用途是揭露于韩国专利公开公报第2013
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0143484号中。
[0005]相关技术文件
[0006]专利文件
[0007]韩国专利公开公报第2012
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0072323号
[0008]韩国专利公开公报第2013
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0143484号

技术实现思路

[0009]蛋白质组成物的架储期相较于化学合成药物可能较短，并且在该储存期间可能产生物理化学杂质(诸如电荷变体或聚集体)，从而降低生物活性。
[0010]本专利技术旨在提供稳定眼用组成物，其包含天凡诺赛普特，而无使用稳定剂。
[0011]技术解决方法
[0012]本案专利技术者对天凡诺赛普特的稳定性进行各项研究以开发在冷藏储存条件以及在加速和应力条件下储存时，能使天凡诺赛普特衍生的杂质(酸性/碱性变体)的产生减至最低的眼用组成物。具体地，本案专利技术者进行各种配方研究，包括缓冲液、等渗压试剂、pH范
围和功能性赋形剂。结果，本案专利技术者已发现稳定剂(诸如组胺酸和蔗糖)的使用即使在特定pH下亦允许产生酸性/碱性变体，从而影响该天凡诺赛普特组成物的稳定性。因此，本专利技术提供pH5.0至pH 6.5的稳定天凡诺赛普特眼用组成物，其实质上不含稳定剂。
[0013]具体而言，本专利技术提供含有天凡诺赛普特的稳定眼用组成物，其包含天凡诺赛普特和pH 5.0至pH 6.5的缓冲系统，并且实质上不含稳定剂。
[0014]天凡诺赛普特为韩国公开公报第2013
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0143484号中所揭露的TNFRI变体，并且是由野生型TNFRI的胺基酸序列的第41至211号胺基酸所组成的胺基酸序列(TNFRI171)中包含L68V/S92M/H95F/R97P/H98G/K161N的胺基酸修饰的胺基酸序列表示。
[0015]由于天凡诺赛普特是由总计171个胺基酸所组成的多肽，如同普通含蛋白质的医药组成物，药物开发中最重要的问题之一是确保该组成物在给予患者之前的稳定性以及显出最佳药效。
[0016]为了开发确保天凡诺赛普特的稳定性的配方，本案专利技术者先测验天凡诺赛普特的储存稳定性，并且结果观察到天凡诺赛普特在储存期间形成电荷变体(实验实施例1)。本文所用的术语“电荷变体”表示蛋白质或多肽的电荷因修饰而从其天然状态发生变化。在一些实施例中，电荷变体比原始蛋白质或多肽的酸性更强，即其pI值比该原始蛋白质或多肽低。在另一个实施例中，电荷变体比该原始蛋白质或多肽的碱性更强，即其pI值比该原始多肽高。该类修饰可为工程或自然程序(例如氧化、去胺化、离胺酸残基的C末端处理、N
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末端焦谷胺酸的形成和非酵素糖基化)的结果所致。在一些实施例中，蛋白质或多肽电荷变体为相较于母体糖蛋白具有因添加连接该蛋白质的聚糖而改变电荷的糖蛋白，例如涎酸或其衍生物。本文所用的术语“天凡诺赛普特电荷变体”为天凡诺赛普特的电荷因经修饰而从其天然状态发生改变的材料。
[0017]一般而言，由于众所周知电荷变体通常导致药物活性下降，因此必需将电荷变体的产生量控制在特定值或更低。因此，本案专利技术者确认可使用可用作眼用稳定剂的组分将杂质(诸如电荷变体)的产生减至最低，并且在该组成物中可能主要包含蔗糖和组胺酸(实验实施例2)。然而，在测定含有天凡诺赛普特的组成物的适当pH的另外研究中，证实该电荷变体的生产率即使在特定pH下使用稳定剂时亦是高的，并且将该电荷变体的生产率减至最低值的方法包括提高该电荷变体的生产率，以及调节pH至5.0至6.5而不使用稳定剂(实验实施例3)。
[0018]因此，本专利技术提供含有天凡诺赛普特的眼用组成物，其包含天凡诺赛普特和pH 5.0至pH 6.5的缓冲系统，并且实质上不含稳定剂。
[0019]天凡诺赛普特较佳是以适当含量包含在组成物中，因为该含量越高，杂质(诸如聚集体)的含量越高。在本专利技术的含有天凡诺赛普特的眼用组成物中，可包含的天凡诺赛普特含量为0.01至10％(w/v)，例如0.01至8％(w/v)、0.01至6％(w/v)、0.01至4％(w/v)、0.01至2％(w/v)、0.01至1％(w/v)、0.02至1％(w/v)、0.05至0.8％(w/v)、0.1至0.7％(w/v)、或0.2至0.6％(w/v)。鉴于商业目的考虑，该组成物可包含的天凡诺赛普特含量为0.25％(w/v)、0.5％(w/v)、1％(w/v)、2％(w/v)、3％(w/v)、4％(w/v)、5％(w/v)、6％(w/v)、7％(w/v)、8％(w/v)、9％(w/v)，或10％(w/v)。天凡诺赛普特的含量可根据欲给予药物的患者的疾病类型和严重性而变化。
[0020]根据本专利技术的含有天凡诺赛普特的眼用组成物包含pH 5.0至pH 6.5的缓冲系统。
该缓冲系统的pH为pH 5.0至pH 6.5即足够，并且在pH 5.0至pH 6.5的范围内所含的所有数值(例如，pH 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种含有天凡诺赛普特(tanfanercept)的稳定眼用组成物，其包含：天凡诺赛普特和pH 5.0至pH 6.5的缓冲系统，其实质上不含稳定剂。2.如权利要求1所述的组成物，其中所述天凡诺赛普特的含量为0.01％(w/v)至10％(w/v)。3.如权利要求1所述的组成物，其中所述缓冲系统的pH为pH 5.0至pH 6.0。4.如权利要求1所述的组成物，其中所述缓冲系统的pH为pH 5.5至pH 6.0。5.如权利要求1所述的组成物，其中所述缓冲系统包含一种或两种或更多种选自由下列各者组成的群组的缓冲液：磷酸盐缓冲液、组胺酸缓冲液、乙酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、谷胺酸盐缓冲液和乳酸盐缓冲液。6.如权利要求1所述的组成物，其中所述缓冲系统为柠檬酸盐缓冲系统、磷酸盐缓冲系统或柠檬酸盐
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磷酸盐缓冲系统。7.如权利要求6所述的组成物，其中所述柠檬酸盐缓冲系统包含柠檬酸三钠和柠檬酸作为缓冲液。8.如权利要求1所述的组成物，其中所述缓冲系统包含5至50mM缓冲液。9.如权利要求1所述的组成物...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴胜国，安惠敬，郑美真，沈惠恩，
申请(专利权)人：韩诺生物制药株式会社，
类型：发明
国别省市：