抑制RIP1激酶的杂环酰胺及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种抑制RIP1激酶的杂环酰胺及其用途，特别涉及一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、光学异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物，包含该化合物的药物组合物及其制药用途。根据本发明专利技术的化合物对RIP1激酶介导的疾病或病症的治疗特别有效。

Heterocyclic amide inhibiting rip1 kinase and its application

【技术实现步骤摘要】
抑制RIP1激酶的杂环酰胺及其用途
本专利技术涉及一种杂环酰胺化合物及其用途，具体而言，本专利技术涉及一种抑制RIP1激酶的杂环酰胺及其用途。
技术介绍
受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶，最初被称为RIP，其是一种涉及先天免疫信号传导的TKL家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1激酶是一种包含蛋白的RHIM结构域，其具有N端激酶结构域和C端死亡结构域。RIP1死亡结构域介导与其他包含死亡结构域的蛋白的相互作用，所述蛋白包括Fas和TNFR-1，TRAIL-R1和TRAIL-R2和TRADD，而RHIM结构域对结合其他包含RHIM结构域的蛋白非常关键，所述蛋白如TRIF，DAI和RIP3，并通过这些相互作用实现其众多作用。RIP1是一种细胞信号传导的中心调节剂，其参与介导促存活和程序性细胞死亡通路二者，详细讨论如下。RIP1在细胞信号传导中的作用已经在不同条件下进行了评估，但是在死亡受体TNFR1下游介导信号中能够获得最佳理解。通过TNF实现TNFS衔接，导致低聚反应，将多种蛋白，包括线性K63连接的多泛素化RIP1，TRAF2/5，TRADD和cIPAs，募集至受体的胞质尾区。依赖于RIP1的这种复合物作为支架蛋白(即非激酶依赖性)，称作复合物1，它通过激活NF-κB和MAP激酶通路为促存活信号传导提供了一个平台。另外，在促进RIP1脱泛素的条件下，TNF与其受体结合(通过例如A20和CYLD蛋白或cIAP抑制)，将导致受体内化和复合物II或DISC(死亡诱导信号复合物)的形成。DISC(包括RIP1、TRADD、FADD和半胱天冬酶8)的形成，导致半胱天冬酶8的激活，还以非RIP1激酶依赖性方式开始程序性凋亡细胞死亡。细胞凋亡很大程度上是一种静止形式的细胞死亡，其参与例如发育和细胞体内稳态等常规过程。在DISC形成和RIP3表达，但是细胞凋亡被抑制的条件下(如FADD/半胱天冬酶8缺失、半胱天冬酶抑制或病毒感染)，就可能存在第三种RIP1激酶依赖性。现在，RIP3可以进入这个复合物，通过RIP1实现磷酸化，通过MLKL和PGAM5激活开始不依赖半胱天冬酶的程序性坏死细胞调亡。与细胞凋亡相反，程序性坏死(不要与非程序性被动坏死混淆)导致从细胞释放危险相关分子模式(DAMP)。这些DAMP能够向周围细胞和组织提供一种“危险信号”，诱发促炎反应，包括炎性体激活，细胞因子生成和细胞募集反应。通过使用RIP3基因敲除小鼠(其中RIP1介导的程序性坏死被完全阻断)和Necrotatin-1(一种具有较差的口服生物利用度的RIP1激酶活性的工具抑制剂)已经证明，RIP1激酶介导的程序性细胞死亡的调节异常与各种炎症有关。RIP3敲除小鼠已经显示对炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)，视网膜脱离诱导的感光细胞坏死，色素性视网膜炎，蛙皮素诱导的急性胰腺炎和败血症/全身炎症反应综合症(SIRS)具有保护作用。已经显示Necrotatin-1能有效缓解缺血性脑损伤，视网膜缺血/再灌注损伤，亨廷顿氏病，肾缺血再灌注损伤，顺铂诱导的肾损伤和创伤性脑损伤。至少部分由RIP1依赖性细胞凋亡、坏死或细胞因子生成调节的其他疾病或病症包括，血液和实体器官恶性肿瘤，细菌感染和病毒感染和戈谢病等仍需要一种有效的、选择性的、小分子的RIP1激酶活性抑制剂，能够阻断RIP1依赖性细胞坏死、从而能够为与DAMP、细胞死亡和/或炎症有关的疾病或事件提供治疗效果。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术提供通式(I)化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、光学异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物：其中：X为O、S、SO、、NH、CO、CH2、CF2、CH(CH3)、CH(OH)或N(CH3)；Y为C1-C2亚烷基(即CH2或CH2CH2)；环A为苯环、5-6元杂芳环、5-6元非芳香性杂环或所连接的羰基部分和L1分别连接在环A的相间的位置上；RA为H或C1-C4烷基；L1为C3-C6烷基、C3-C6烷氧基、卤代C3-C6烷氧基、C3-C6烯基、C3-C6烯基氧基、或者其中L为O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)；环B为C3-C6环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元非芳香性杂环基；所述C3-C6环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元非芳香性杂环基各自独立地未被取代或者被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、硝基和C1-C4烷基C(O)-；R2为H或CH3；环M独立地为C6-C10芳环或5-10元杂芳环；R1代表1-3个取代基，所述取代基各自独立地为H、卤素、-OH、-CN、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C10烷氧基烷基、C2-C10卤代烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、-B(OH)2、-S(O)n1Ra、-N(Ra)2、-C(＝O)N(Ra)2、-NHC(＝O)Ra、-NHC(＝O)ORa、-NHC(＝O)C(＝O)N(Ra)2、-NHC(＝O)C(＝O)ORa、-NHC(＝O)N(Ra)2、-NHC(＝O)NRaC(＝O)N(Ra)2、-NHC(＝O)NRaS(O)2ORa、-NHC(＝O)NRaS(O)2N(Ra)2、-NHC(＝S)N(Ra)2、-NHC(＝N-C≡N)NRa、-NHC(＝N-C≡N)SRa、-NHS(O)n1Ra、Ma、-(C1-C6亚烷基)-B(OH)2、-(C1-C6亚烷基)-S(O)n1Ra、-(C1-C6亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)-C(＝O)N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)C(＝O)N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)C(＝O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)NRaC(＝O)N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)NRaS(O)2ORa、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)NRaS(O)2N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝S)N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝N-C≡N)NRa、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝N-C≡N)SRa、-(C1-C6亚烷基)-NHS(O)n1Ra、-(C1-C6亚烷基)-Ma、-OMa、-SMa、-N(Ra)Ma；Ra在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C10环烷基、或C5-C10环烯基；所述C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、光学异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物：/n

【技术特征摘要】
20181102 CN 20181130126791.一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、光学异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物：



其中：
X为O、S、SO、NH、CO、CH2、CF2、CH(CH3)、CH(OH)或N(CH3)；
Y为C1-C2亚烷基；
环A为苯环、5-6元杂芳环、5-6元非芳香性杂环或所连接的羰基部分和L1分别连接在环A的相间的位置上；
RA为H或C1-C4烷基；
L1为C3-C6烷基、C3-C6烷氧基、卤代C3-C6烷氧基、C3-C6烯基、C3-C6烯基氧基、或者其中
L为O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)；
环B为C3-C6环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元非芳香性杂环基；其中所述C3-C6环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元非芳香性杂环基未被取代或者被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、硝基和C1-C4烷基C(O)-；
R2为H或CH3；
环M独立地为C6-C10芳环或5-10元杂芳环；
R1代表1-3个取代基，所述取代基各自独立地为H、卤素、-OH、-CN、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C10烷氧基烷基、C2-C10卤代烷氧基烷基、C1-C6羟基烷基、-B(OH)2、-S(O)n1Ra、-N(Ra)2、-C(＝O)N(Ra)2、-NHC(＝O)Ra、-NHC(＝O)ORa、-NHC(＝O)C(＝O)N(Ra)2、-NHC(＝O)C(＝O)ORa、-NHC(＝O)N(Ra)2、-NHC(＝O)NRaC(＝O)N(Ra)2、-NHC(＝O)NRaS(O)2ORa、-NHC(＝O)NRaS(O)2N(Ra)2、-NHC(＝S)N(Ra)2、-NHC(＝N-C≡N)NRa、-NHC(＝N-C≡N)SRa、-NHS(O)n1Ra、Ma、-(C1-C6亚烷基)-B(OH)2、-(C1-C6亚烷基)-S(O)n1Ra、-(C1-C6亚烷基)-N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)-C(＝O)N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)Ra、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)C(＝O)N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)C(＝O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)NRaC(＝O)N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)NRaS(O)2ORa、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝O)NRaS(O)2N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝S)N(Ra)2、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝N-C≡N)NRa、-(C1-C6亚烷基)-NHC(＝N-C≡N)SRa、-(C1-C6亚烷基)-NHS(O)n1Ra、-(C1-C6亚烷基)-Ma、-OMa、-SMa、-N(Ra)Ma；
Ra在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C10环烷基、或C5-C10环烯基；所述C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C10环烷基或C5-C10环烯基各自独立地为未取代的或被1或2个氨基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、或者CN取代；
Ma在每次出现时各自独立地为C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C10环烷基、或C3-C10环烯基；所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C10环烷基、或C3-C10环烯基各自独立地为未取代或被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN；
n1在每次出现时各自独立地为0、1或者2；
R各自独立地为氢、C1-C10烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C10环烷基、或C3-C10环烯基；所述C1-C10烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C10环烷基、或C3-C10环烯基各自独立地为未取代的或被1-4个Md取代；
Md在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、NO2、SCF3、氧代、-OMe、-OC(O)Mh、-OC(O)NMfMg、-SMe、-S(O)2Me、-S(O)2NMfMg、-C(O)Me、-C(O)-5-10元单环杂环、-C(O)-5-10元单环杂芳基、-C(O)OMe、-C(O)NMfMg、-NMfMg、-N(Me)C(O)Mh、-N(Me)S(O)2Mh、-N(Me)C(O)OMh、-N(Me)C(O)NMfMg、-(C1-C6亚烷基)-OMe、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Mh、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NMfMg、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Me、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NMfMg、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Me、-(C1-C6亚烷基)-C(O)OMe、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NMfMg、-(C1-C6亚烷基)-NMfMg、-(C1-C6亚烷基)-N(Me)C(O)Mh、-(C1-C6亚烷基)-N(Me)S(O)2Mh、-(C1-C6亚烷基)-N(Me)C(O)OMh、-(C1-C6亚烷基)-N(Me)C(O)NMfMg、-(C1-C6亚烷基)-CN、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C10环烷基、或C3-C10环烯基；所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基、C3-C10环烷基、或C3-C10环烯基各自独立地为未取代或被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN；
Me、Mf、Mg和Mh在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基；所述C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-10元非芳香性杂环基各自独立地为未取代或被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-S(O)2(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)；
或者两个Md和与其相连的环原子一起形成一个3-8元的饱和或者不饱和的环。


2.根据权利要求1所述的化合物、其可药用的盐、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、光学异构体、外消旋体、多晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：周兵，唐炜，杨向波，路慧敏，高梦颖，杨亚玺，冯慧瑾，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31