取代的二氢噻吩并嘧啶及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及具有磷酸二酯酶抑制活性的新的取代的二氢噻吩并嘧啶，以及它们作为治疗剂在治疗炎性疾病和病症中的用途。

Substituted dihydrothiophene pyrimidine and its application as phosphodiesterase inhibitor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的二氢噻吩并嘧啶及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
本专利技术涉及具有磷酸二酯酶抑制活性的新的取代的二氢噻吩并嘧啶，及其在治疗炎性疾病和病症中作为治疗剂的用途。
技术介绍
磷酸二酯酶是催化细胞中的环AMP和/或环GMP分别水解为5-AMP和5-GMP的酶，因此它们对于cAMP或cGMP水平的细胞调节是关键的。在迄今为止鉴定的11种磷酸二酯酶中，磷酸二酯酶(PDE)PDE4、PDE7和PDE8对cAMP有选择性。PDE4是免疫和炎性细胞如嗜中性粒细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞中表达的cAMP的最重要调节剂。由于cAMP是调节炎症反应的关键第二信使，已经发现PDE4通过调节促炎细胞因子如TNF-α、IL-2、IFN-γ、GM-CSF和LTB4来调节炎症细胞的炎症反应。因此，PDE4的抑制已经成为治疗炎性疾病的有吸引力的靶标，所述炎性疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病、炎性肠病例如局限性回肠炎等(M.D.Houslay等人，DrugDiscoveryToday10(22)，2005，1503-1519页)。由于特本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170920 EP 17020430.91.通式(I)的化合物



其中R1是氢或(C1-C4)烷基；且
其中R2选自四氢吡喃基、氧杂螺庚烷基、吡咯烷基和哌啶基；其中所述吡咯烷基和哌啶基任选被一个或多个独立地选自R4的取代基取代；且
其中R4选自-C(O)(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb,-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)NRaRb和-(C1-C4)烷基-C(O)NRaRb；且
其中Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基，或
Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起形成(4-6)元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被一个或多个(C1-C4)烷基取代；且
其中R3选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷基(C3-C6)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基氧基、(4-6)元杂环烷基、(C1-C4)烷基(4-6)元杂环烷基、(5-6)元杂芳基、(C1-C4)烷基(5-6)元杂芳基、芳基和(C1-C4)烷基芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和芳基任选被一个或多个独立地选自R5的取代基取代；且
其中R5选自卤素、氰基、羟基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基氧基、ORx、-SRx、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rx、-C(O)(ORx)和-C(O)NRaRb；且
其中Rx是(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基；且
其中S*代表手性硫原子；且
其药学可接受的盐、对映异构体、对映异构体混合物、非对映异构体、非对映异构体混合物、水合物和溶剂合物。


2.权利要求1的化合物，其为通式(II)



其中R1和R3如权利要求1所定义；且
其中S*代表手性硫原子；且
其药学可接受的盐、对映异构体、对映异构体混合物、非对映异构体、非对映异构体混合物、水合物和溶剂合物。


3.权利要求1或2的化合物，其为通式(IIa)，



其中R1和R3如权利要求1所定义；且
其中S*代表手性硫原子；且
其药学可接受的盐、对映异构体、对映异构体混合物、水合物和溶剂合物。


4.根据任一前述权利要求的化合物，其中R1是氢或甲基。


5.根据任一前述权利要求的化合物，其中R3选自(C3-C6)环烷基、(4-6)元杂环烷基和(5-6)元杂芳基。


6.根据任一前述权利要求的化合物，选自
异噻唑-4-甲酸[1-[(5R)-5-氧化-4-(四氢吡喃-4-基氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯(化合物004a),
噻唑-4-甲酸[1-[(5R)-5-氧化-4-(四氢吡喃-4-基氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯(化合物005a),
异噻唑-4-甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯(化合物009),
异噻唑-4-甲酸[1-[(5R)-4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯(化合物009a),
噻唑-4-甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯(化合物010),
噻唑-4-甲酸[1-[(5R)-4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯(化合物010a)；
及其药学可接受的盐、对映异构体、对映异构体混合物、水合物和溶剂合物。


7.根据任一前述权利要求1-5的化合物，选自
环戊烷甲酸[1-[(5R)-5-氧化-4-(四氢吡喃-4-基氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯；
四氢吡喃-4-甲酸[1-[(5R)-5-氧化-4-(四氢吡喃-4-基氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯,
3-甲氧基丙酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
3-羟基环丁烷甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
3-甲硫基丙酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
苯甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
1-甲基吡唑-3-甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
1-甲基吡唑-4-甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
1-甲基咪唑-4-甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
2-甲基噁唑-4-甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
2-甲基噁唑-5-甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
异噻唑-5-甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
四氢吡喃-4-甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
2-甲基苯甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
3-甲基苯甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
4-甲基苯甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
2-甲基嘧啶-5-甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
4-氟苯甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
2-氟苯甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
1-乙基吡唑-3-甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
1,5-二甲基吡唑-3-甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
1-乙基吡唑-4-甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
2-乙基噁唑-4-甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
3-甲基异噻唑-5-甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并
[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
2-甲基噻唑-4-甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
2-甲基噻唑-5-甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
4-羟基环己烷甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
4-羟基环己烷甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-5-鎓-2-基]氮杂环丁烷-3-基]酯
4-羟基环己烷甲酸[1-[4-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·拉森，
申请(专利权)人：利奥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK