用于癌症治疗的方法和组合物技术

提供了用于治疗癌症的组合物和方法，其包括免疫偶联物与细胞毒剂或细胞毒疗法组合的用途。所述免疫偶联物与细胞毒剂或细胞毒疗法组合在癌症治疗方面展示出协同效应。

Methods and compositions for cancer treatment

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症治疗的方法和组合物
技术介绍
尽管可以检测针对抗肿瘤抗原的免疫反应(Disis等人(1997)J.Clin.Oncol.15:3363-3367)，但导致疾病的恶性细胞通常不能引发引起排斥的免疫反应。研究证实，可以通过向肿瘤细胞引入免疫调节分子(例如细胞因子)和共刺激分子来增强肿瘤细胞的免疫原性；然而，根除残留的癌细胞可能需要靶向广泛分散的微转移性肿瘤沉积物，所述沉积物无法通过直接基因转移接近。此外，引入的免疫调节分子的表达和稳定性通常不尽人意。由免疫系统细胞产生的免疫调节因子(例如细胞因子)能够直接或间接地活化具有适应性免疫反应的细胞且能够在引起保护性抗肿瘤免疫中发挥重要作用。先天免疫系统可以由引起释放促炎性细胞因子(例如白介素)的细菌产物或“危险”信号触发。多个研究已显示，免疫调节因子可能适用于对动物模型和癌症患者发挥抗肿瘤作用。然而，与应用免疫调节因子相关的短半衰期和全身性毒性极大地限制了其使用。在CN200880117225.8中，描述了一种嵌合构建体，其包括一个附着于靶向肿瘤相关抗原的抗体的c端的干扰素。然而，这种嵌合构建体所表达的融合蛋白在体内通常非常不稳定，其表达量通常不够高，不足以用于工业化生产。除了免疫治疗外，外科手术、化疗、激素治疗和放疗也被用于治疗癌症(参见例如：Stockdale，1998年《癌症患者管理原则》(PrinciplesofCancerPatientManagement)，《科学美国人：医学》(ScientificAmerican:Medicine)，第3卷，Rubenstein和Federman编，第12章第IV节)。然而，归因于患者健康状况或疾病晚期的情况，外科手术可能是不可行或不可接受的，而且手术后癌细胞往往不能完全从患者体内移除。只有当肿瘤组织对辐射的敏感性高于正常组织时，放疗才有效，高剂量的放疗通常会引起严重的副作用。激素治疗很少作为单一药剂使用，虽然其可能有效，但通常在其它治疗已移除了大多数癌细胞之后用于预防或延迟癌症复发。此外，患者可能很快对化疗药剂产生耐药性。因此，新颖有效的癌症治疗方法仍然很有必要。
技术实现思路
本申请提供用于治疗癌症的组合物和方法，其包括免疫缀合物与细胞毒剂或细胞毒疗法结合的使用，本申请的专利技术物在癌症治疗方面展示出显著的协同效应。一方面，本申请提供一种包括免疫缀合物和细胞毒剂的组合物，其中：所述免疫缀合物包括1)一个或多个白介素，和2)由第一Fc亚基和第二Fc亚基组成的Fc域，所述第一Fc亚基与所述第二Fc亚基缔合以形成二聚体；所述一个或多个白介素与所述Fc域融合；其中所述细胞毒剂能够诱导免疫原性细胞死亡。在某些实施方式中，所述一个或多个白介素中的至少一个与所述Fc域的氨基端氨基酸融合。在某些实施方式中，所述免疫缀合物包括两个或多个白介素。在某些实施方式中，所述两个或多个白介素中的至少两个与所述Fc域的氨基端氨基酸融合。在某些实施方式中，所述两个或多个白介素中的至少两个通过肽连接子彼此融合以形成白介素二聚体。在某些实施方式中，所述白介素二聚体中的至少一个与所述Fc域的氨基端氨基酸融合。在某些实施方式中，所述两个或多个白介素是同一白介素的两个或多个拷贝。在某些实施方式中，所述两个或多个白介素是IL10的两个或多个拷贝。在某些实施方式中，所述免疫缀合物进一步包括与所述Fc域融合的靶向部分，其中所述靶向部分对于肿瘤抗原展现结合特异性。在某些实施方式中，所述靶向部分与所述Fc域的氨基端氨基酸融合。在某些实施方式中，所述肿瘤抗原选自下组：EGFR、HER2/neu和FAP。在某些实施方式中，所述Fc域是IgGFc域。在某些实施方式中，所述IgG是人类IgG1。在某些实施方式中，所述免疫缀合物是包括第一成员和与所述第一成员不同的第二成员的免疫缀合物，其中所述第一成员包括所述第一Fc亚基，所述第二成员包括与所述第二Fc亚基融合的所述一个或多个白介素，所述第一Fc亚基与所述第二Fc亚基缔合以形成所述异源二聚体。在某些实施方式中，所述一个或多个白介素中的至少一个与所述第二Fc亚基的氨基端氨基酸融合。在某些实施方式中，在所述第二成员中，所述一个或多个白介素中的至少两个彼此融合以形成白介素二聚体，所述白介素二聚体进一步与所述第二Fc亚基的氨基端氨基酸融合。在某些实施方式中，其中所述第一成员进一步包括与所述第一Fc亚基融合的所述靶向部分。在某些实施方式中，其中所述免疫缀合物并不包括任何靶向部分。在某些实施方式中，所述第一Fc亚基不同于所述第二Fc亚基，所述Fc域包括促进所述第一Fc亚基与所述第二Fc亚基之间的异源二聚化的修饰。在某些实施方式中，其中所述第一Fc亚基包括第一修饰，所述第二Fc亚基包括第二修饰，且所述第一修饰和第二修饰包括在选自以下任意一组位置处的氨基酸取代：1)第一修饰：Y349和T366；第二修饰：D356、T366、L368、Y407和F405；2)第一修饰：Y349、T366和F405；第二修饰：D356、T366、L368和Y407；3)第一修饰：Y349、T366和K409；第二修饰：D356、T366、L368、Y407和F405；4)第一修饰：Y349、T366、F405、K360和Q347；第二修饰：D356、T366、L368、Y407和Q347；5)第一修饰：Y349、T366、F405和Q347；第二修饰：D356、T366、L368、Y407、K360和Q347；6)第一修饰：Y349、T366、K409、K360和Q347；第二修饰：D356、T366、L368、Y407、F405和Q347；7)第一修饰：Y349、T366、K409和Q347；第二修饰：D356、T366、L368、Y407、F405、K360和Q347；8)第一修饰：T366、K409和K392；第二修饰：T366、L368、Y407、D399和F405；9)第一修饰：T366和K409；第二修饰：T366、L368、Y407和F405；10)第一修饰：T366、K409和Y349；第二修饰：T366、L368、Y407、F405和E357；11)第一修饰：T366、K409、Y349和S354；第二修饰：T366、L368、Y407、F405和E357；12)第一修饰：T366和F405；第二修饰：T366、L368、Y407和K409；13)第一修饰：T366、F405和D399；第二修饰：T366、L368、Y407、K409和K392；14)第一修饰：T366、F405和Y349；第二修饰：T366、L368、Y407、K409和E357；15)第一修饰：T366、F405、Y349和S354；第二修饰：T366、L368、Y407、K409和E357；其中氨基酸的位置根据KABAT编号的EU索引确定。在某些实施方式中，其中所述能够诱导免疫原性细胞死亡的细胞毒剂是选自由以下组成的群组：烷化剂、抗代谢物、蒽环类药物、植物生物碱、铂类化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，包括免疫缀合物和细胞毒剂，其中：所述免疫缀合物包括1)一个或多个白介素，和2)由第一Fc亚基和第二Fc亚基组成的Fc域，所述第一Fc亚基与所述第二Fc亚基缔合形成二聚体；/n所述一个或多个白介素与所述Fc域融合；且/n其中所述细胞毒剂能够诱导免疫原性细胞死亡。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170925 CN PCT/CN2017/1031971.一种组合物，包括免疫缀合物和细胞毒剂，其中：所述免疫缀合物包括1)一个或多个白介素，和2)由第一Fc亚基和第二Fc亚基组成的Fc域，所述第一Fc亚基与所述第二Fc亚基缔合形成二聚体；
所述一个或多个白介素与所述Fc域融合；且
其中所述细胞毒剂能够诱导免疫原性细胞死亡。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一个或多个白介素中的至少一个与所述Fc域的氨基端氨基酸融合。


3.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述免疫缀合物包括两个或多个白介素。


4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述两个或多个白介素中的至少两个与所述Fc域的氨基端氨基酸融合。


5.根据权利要求3至4中任一项所述的组合物，其中所述两个或多个白介素中的至少两个经肽连接子彼此融合以形成白介素二聚体。


6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述白介素二聚体中的至少一个与所述Fc域的氨基端氨基酸融合。


7.根据权利要求3至6中任一项所述的组合物，其中所述两个或多个白介素是同一白介素的两个或多个拷贝。


8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述两个或多个白介素是IL10的两个或多个拷贝。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述免疫缀合物进一步包括与所述Fc域融合的靶向部分，其中所述靶向部分对肿瘤抗原展现结合特异性。


10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述靶向部分与所述Fc域的氨基端氨基酸融合。


11.根据权利要求9至10中任一项所述的组合物，其中所述肿瘤抗原选自下组：EGFR、HER2/neu和FAP。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述Fc域是IgGFc域。


13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述IgG是人类IgG1。


14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述免疫缀合物是包括第一成员和与所述第一成员不同的第二成员的免疫缀合物，其中所述第一成员包括所述第一Fc亚基，所述第二成员包括与所述第二Fc亚基融合的所述一个或多个白介素，且所述第一Fc亚基与所述第二Fc亚基缔合以形成异源二聚体。


15.根据权利要求14所述的组合物，其中在所述第二成员中，所述一个或多个白介素中的至少一个与所述第二Fc亚基的所述氨基端氨基酸融合。


16.根据权利要求14所述的组合物，其中在所述第二成员中，所述一个或多个白介素中的至少两个彼此融合以形成白介素二聚体，且所述白介素二聚体进一步与所述第二Fc亚基的所述氨基端氨基酸融合。


17.根据权利要求14至16中任一项所述的组合物，其中所述第一成员进一步包括与所述第一Fc亚基融合的所述靶向部分。


18.根据权利要求14至17中任一项所述的组合物，其中所述免疫缀合物并不包括任何靶向部分。


19.根据权利要求1至28中任一项所述的组合物，其中所述第一Fc亚基不同于所述第二Fc亚基，且所述Fc域包括促进所述第一Fc亚基与所述第二Fc亚基之间的异源二聚化的修饰。


20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述第一Fc亚基包括第一修饰，所述第二Fc亚基包括第二修饰，且所述第一修饰和所述第二修饰包括选自以下任意一组位置处的氨基酸取代：
1)所述第一修饰：Y3...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐霆，栾彦，傅士龙，秦颂兵，丁健，付凯，
申请(专利权)人：苏州丁孚靶点生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32