用于癌症治疗的方法和组合物技术

提供了用于治疗癌症的组合物，该组合物包括与化疗药物联合使用的免疫偶联物。还提供用于治疗癌症的方法，该方法包括使用该组合物。该方法包括使用该组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症治疗的方法和组合物

技术介绍

[0001]尽管可以检测到针对肿瘤抗原的免疫反应(Disis等人(1997)《临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)》15:3363
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3367)，但是造成疾病的恶性细胞往往不能引发导致排斥的免疫反应。研究表明，通过将免疫调节分子例如细胞因子和共刺激分子引入肿瘤细胞中来增强肿瘤细胞的免疫原性是有可能的；然而，根除残余癌细胞可能需要靶向无法引导基因转移的广泛分散的微转移肿瘤沉积物。另外，所引入的免疫调节分子的表达和稳定性往往远不能令人满意。免疫系统的细胞所产生的免疫调节剂例如细胞因子可以直接或间接激活适应性免疫反应的细胞，并且可以在引发保护性抗肿瘤免疫中发挥重要作用。先天免疫系统可以由导致促炎性细胞因子例如白细胞介素释放的细菌产物或“危险”信号触发。
[0002]多项研究表明，免疫调节剂可用于在动物模型和癌症患者中发挥抗肿瘤作用。然而，与应用免疫调节剂有关的短半衰期和全身毒性很大程度上限制了其使用。
[0003]除了免疫疗法，也已经使用了手术、化学疗法、激素疗法和放射疗法来治疗癌症(参见例如Stockdale,1998,《癌症患者管理原则(Principles of Cancer Patient Management)》,在《科学美国人：医学(Scientific American:Medicine)》,第3卷,Rubenstein和Federman编,第12章,第IV章节)中。然而，由于患者健康状况或疾病晚期，手术可能是不可能的或不可接受的，并且常常在手术后无法完全去除患者的癌细胞。激素疗法很少作为单一药剂给予，并且尽管可能有效，但是常常在其它治疗去除大部分癌细胞之后用于预防或延缓癌症复发。此外，患者可能很快对化学疗法药剂产生耐药性。
[0004]因此，仍然十分期望用于癌症治疗的新颖且有效的疗法。

技术实现思路

[0005]本公开提供了用于治疗癌症的组合物和方法，所述组合物和方法包括联合使用免疫偶联物与化疗药物，本公开的专利技术在癌症治疗中显示了显著的协同作用。
[0006]在一个方面，本公开提供了包括免疫偶联物和化疗药物的组合物，其中：所述免疫偶联物包括1)一种或多种白细胞介素，和2)由第一Fc亚单元和第二Fc亚单元组成的Fc结构域，所述第一Fc亚单元与所述第二Fc亚单元缔合以形成二聚体；所述一种或多种白细胞介素与所述Fc结构域融合；并且其中所述化疗药物包括氟尿嘧啶和/或奥沙利铂(Oxaliplatin)。
[0007]在一些实施方案中，所述一种或多种白细胞介素中的至少一种与所述Fc结构域的氨基末端氨基酸融合。
[0008]在一些实施方案中，所述免疫偶联物包括两种或更多种白细胞介素。
[0009]在一些实施方案中，所述两种或更多种白细胞介素中的至少两种与所述Fc结构域的氨基末端氨基酸融合。
[0010]在一些实施方案中，所述白细胞介素中的一种或多种通过肽接头和/或免疫球蛋白铰链区与所述Fc结构域融合。
[0011]在一些实施方案中，所述两种或更多种白细胞介素中的至少两种通过肽接头彼此
融合以形成白细胞介素二聚体。
[0012]在一些实施方案中，至少一种所述白细胞介素二聚体与所述Fc结构域的氨基末端氨基酸融合。举例来说，至少一种所述白细胞介素二聚体可以通过肽接头或免疫球蛋白铰链区与所述Fc结构域的氨基末端氨基酸融合。
[0013]在一些实施方案中，所述两种或更多种白细胞介素是同一白细胞介素的两个或更多个拷贝。
[0014]在一些实施方案中，所述两种或更多种白细胞介素是IL10的两个或更多个拷贝。
[0015]在一些实施方案中，所述一种或多种白细胞介素包括一种或多种IL10。
[0016]在一些实施方案中，所述免疫偶联物进一步包括与所述Fc结构域融合的靶向部分，其中所述靶向部分对肿瘤抗原展现出结合特异性。
[0017]在一些实施方案中，所述靶向部分与所述Fc结构域的氨基末端氨基酸融合。
[0018]在一些实施方案中，所述靶向部分通过肽接头或免疫球蛋白铰链区与所述Fc结构域融合。
[0019]在一些实施方案中，所述靶向部分包括抗体的抗原结合结构域。
[0020]在一些实施方案中，所述抗体的抗原结合结构域是Fab部分。
[0021]在一些实施方案中，所述肿瘤抗原是EGFR。
[0022]在一些实施方案中，所述靶向部分包括抗EGFR抗体的抗原结合结构域。
[0023]在一些实施方案中，所述抗EGFR抗体是西妥昔单抗(Cetuximab)。
[0024]在一些实施方案中，靶向部分包括西妥昔单抗的重链CDR1
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3，HCDR1包括如SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列，西妥昔单抗的HCDR2包括如SEQ ID NO:53所示的氨基酸序列，并且HCDR3包括如SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列。
[0025]在一些实施方案中，所述靶向部分包括西妥昔单抗的轻链CDR1
‑
3，LCDR1包括如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，LCDR2包括如SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列，并且LCDR3包括如SEQ ID NO:50所示的氨基酸序列。
[0026]在一些实施方案中，所述靶向部分包括西妥昔单抗的重链可变区，并且所述重链可变区包括如SEQ ID NO:55所示的氨基酸序列。
[0027]在一些实施方案中，所述靶向部分包括西妥昔单抗的轻链可变区，并且所述轻链可变区包括如SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列。
[0028]在一些实施方案中，所述Fc结构域是IgG Fc结构域。
[0029]在一些实施方案中，所述IgG是IgG1。
[0030]在一些实施方案中，所述IgG是人类IgG1。
[0031]在一些实施方案中，所述免疫偶联物是不对称的免疫偶联物，所述不对称的免疫偶联物包括第一成员和与所述第一成员不同的第二成员，其中所述第一成员包括所述第一Fc亚单元，并且所述第二成员包括与所述第二Fc亚单元融合的所述一种或多种白细胞介素，并且所述第一Fc亚单元与所述第二Fc亚单元缔合以形成所述Fc结构域的所述二聚体。
[0032]在一些实施方案中，在所述第二成员中，所述一种或多种白细胞介素中的至少一种与所述第二Fc亚单元的氨基末端氨基酸融合。
[0033]在一些实施方案中，在所述第二成员中，所述一种或多种白细胞介素中的至少两种彼此融合以形成白细胞介素二聚体，并且所述白细胞介素二聚体进一步与所述第二Fc亚
单元的所述氨基末端氨基酸融合。
[0034]在一些实施方案中，所述第一成员进一步包括与所述第一Fc亚单元融合的所述靶向部分。
[0035]在一些实施方案中，在所述第一成员中，所述靶向部分与所述第一Fc亚单元的氨基末端氨基酸融合。
[0036]在一些实施方案中，所述第一Fc亚单元与所述第二F本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，所述组合物包括免疫偶联物和化疗药物，其中：所述免疫偶联物包括：1)一种或多种白细胞介素，和2)由第一Fc亚单元和第二Fc亚单元组成的Fc结构域，所述第一Fc亚单元与所述第二Fc亚单元缔合以形成二聚体；所述一种或多种白细胞介素与所述Fc结构域融合；并且其中所述化疗药物包括氟尿嘧啶和/或奥沙利铂(Oxaliplatin)。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种白细胞介素中的至少一种与所述Fc结构域的氨基末端氨基酸融合。3.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述免疫偶联物包括两种或更多种白细胞介素。4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述两种或更多种白细胞介素中的至少两种与所述Fc结构域的氨基末端氨基酸融合。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述白细胞介素中的一种或多种通过肽接头和/或免疫球蛋白铰链区与所述Fc结构域融合。6.根据权利要求3至5中任一项所述的组合物，其中所述两种或更多种白细胞介素中的至少两种通过肽接头彼此融合以形成白细胞介素二聚体。7.根据权利要求6所述的组合物，其中至少一种所述白细胞介素二聚体与所述Fc结构域的氨基末端氨基酸融合。8.根据权利要求3至7中任一项所述的组合物，其中所述两种或更多种白细胞介素是同一白细胞介素的两个或更多个拷贝。9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述两种或更多种白细胞介素是IL10的两个或更多个拷贝。10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种白细胞介素包括一种或多种IL10。11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述免疫偶联物进一步包括与所述Fc结构域融合的靶向部分，其中所述靶向部分对肿瘤抗原展现出结合特异性。12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述靶向部分与所述Fc结构域的氨基末端氨基酸融合。13.根据权利要求11至12中任一项所述的组合物，其中所述靶向部分通过肽接头或免疫球蛋白铰链区与所述Fc结构域融合。14.根据权利要求11至13中任一项所述的组合物，其中所述靶向部分包括抗体的抗原结合结构域。15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述抗体的抗原结合结构域是Fab部分。16.根据权利要求11至15中任一项所述的组合物，其中所述肿瘤抗原是EGFR。17.根据权利要求11至16中任一项所述的组合物，其中所述靶向部分包括抗EGFR抗体的抗原结合结构域。18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述抗EGFR抗体是西妥昔单抗(Cetuximab)。19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述靶向部分包括西妥昔单抗的重链CDR1
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3，HCDR1包括如SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列，HCDR2包括如SEQ ID NO:53所示的氨基酸序列，并且HCDR3包括如SEQ ID NO:54所示的氨基酸序列。
20.根据权利要求18至19中任一项所述的组合物，其中所述靶向部分包括西妥昔单抗的轻链CDR1
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3，LCDR1包括如SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，LCDR2包括如SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列，并且LCDR3包括如SEQ ID NO:50所示的氨基酸序列。21.根据权利要求18至20中任一项所述的组合物，其中所述靶向部分包括西妥昔单抗的重链可变区，并且所述重链可变区包括如SEQ ID NO:55所示的氨基酸序列。22.根据权利要求18至21中任一项所述的组合物，其中所述靶向部分包括西妥昔单抗的轻链可变区，并且所述轻链可变区包括如SEQ ID NO:51+
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所示的氨基酸序列。23.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中所述Fc结构域是IgG Fc结构域。24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述IgG是IgG1。25.根据权利要求23所述的组合物，其中所述IgG是人类IgG1。26.根据权利要求1至25中任一项所述的组合物，其中所述免疫偶联物是不对称的免疫偶联物，所述不对称的免疫偶联物包括第一成员和与所述第一成员不同的第二成员，其中所述第一成员包括所述第一Fc亚单元，并且所述第二成员包括与所述第二Fc亚单元融合的所述一种或多种白细胞介素，并且所述第一Fc亚单元与所述第二Fc亚单元缔合以形成所述Fc结构域的所述二聚体。27.根据权利要求26所述的组合物，其中在所述第二成员中，所述一种或多种白细胞介素中的至少一种与所述第二Fc亚单元的氨基末端氨基酸融合。28.根据权利要求26至27中任一项所述的组合物，其中在所述第二成员中，所述一种或多种白细胞介素中的至少两种彼此融合以形成白细胞介素二聚体，并且所述白细胞介素二聚体进一步与所述第二Fc亚单元的所述氨基末端氨基酸融合。29.根据权利要求26至28中任一项所述的组合物，其中所述第一成员进一步包括与所述第一Fc亚单元融合的所述靶向部分。30.根据权利要求29所述的组合物，其中在所述第一成员中，所述靶向部分与所述第一Fc亚单元的氨基末端氨基酸融合。31.根据权利要求1至30中任一项所述的组合物，其中所述第一Fc亚单元与所述第二Fc亚单元不同，并且所述Fc结构域包括促进所述第一Fc亚单元与所述第二Fc亚单元之间的异二聚体化的修饰。32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述第一Fc亚单元包括第一修饰，并且所述第二Fc亚单元包括第二修饰。33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述第一修饰包括在T366位置的氨基酸取代和在选自由以下组成的组的一个或多个位置的氨基酸取代：Y349、F405、K409、D399、K360、Q347、K392和S354，其中所述氨基酸的所述位置是根据KABAT编号的EU指数来确定的。34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述第一修饰所包括的所述氨基酸取代选自由以下组成的组：Y349C、Y349D、D399S、F405K、K360E、K409A、K409E、Q347E、Q347R、S354D、K392D和T366W，其中所述氨基酸的所述位置是根据所述KABAT编号的所述EU指数来确定的。35.根据权利要求32至34中任一项所述的组合物，其中所述第一修饰包括2
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5个氨基酸取代。36.根据权利要求32至35中任一项所述的组合物，其中所述第一修饰包括在选自以下组中的任一者的一组位置的氨基酸取代：1)Y349和T366；2)Y349、T366和F405；3)Y349、T366
和K409；4)Y349、T366、F405、K360和Q347；5)Y349、T366、F405和Q347；6)Y349、T366、K409、K360和Q347；7)Y349、T366、K409和Q347；8)T366、K409和K392；9)T366和K409；10)T366、K409、Y349和S354；11)T366和F405；12)T366、F405和D399；和13)T366、F405、Y349和S354；其中所述氨基酸的所述位置是根据所述KABAT编号的所述EU指数来确定的。37.根据权利要求32至36中任一项所述的组合物，其中所述第一修饰包括选自以下组中的任一者的一组氨基酸取代：1)Y349C和T366W；2)Y349C、T366W和F405K；3)Y349C、T366W和K409E；4)Y349C、T366W和K409A；5)Y349C、T366W、F405K、K360E和Q347E；6)Y349C、T366W、F405K和Q347R；7)Y349C、T366W、K409A、K360E和Q347E；8)Y349C、T366W、K409A和Q347R；9)T366W、K409A和K392D；10)T366W和K409A；11)T366W、K409A和Y349D；12)T366W、K409A、Y349D和S354D；13)T366W和F405K；14)T366W、F405K和D399S；15)T366W、F405K和Y349D；和16)T366W、F405K、Y349D和S354D；其中所述氨基酸的所述位置是根据所述KABAT编号的所述EU指数来确定的。38.根据权利要求32至37中任一项所述的组合物，其中所述第二修饰包括在T366、L368和Y407位置的氨基酸取代以及在一个或多个选自由D356、D399、E357、F405、K360、K392、K409和Q347组成的组的位置的氨基酸取代，其中所述氨基酸的所述位置是根据所述KABAT编号的所述EU指数来确定的。39.根据权利要求38所述的组合物，其中所述第二修饰所包括的所述氨基酸取代选自由以下组成的组：D356C、D399S、E357A、F405K、K360E、K392D、K409A、L368A、L368G、Q347E、Q347R、T366S、Y407A和Y407V，其中所述氨基酸的所述位置是根据所述KABAT编号的所述EU指数来确定的。40.根据权利要求32至39中任一项所述的组合物，其中所述第二修饰包括4
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6个氨基酸取代。41.根据权利要求32至40中任一项所述的组合物，其中所述第二修饰包括在选自以下组中的任一者的一组位置的氨基酸取代：1)D356、T366、L368、Y407和F405；2)D356、T366、L368和Y407；3)D356、T366、L368、Y407和Q347；4)D356、T366、L368、Y407、K360和Q347；5)D356、T366、L368、Y407、F405和Q347；6)D356、T366、L368、Y407、F405、K360和Q347；7)T366、L368、Y407、D399和F405；8)T366、L368、Y407和F405；9)T366、L368、Y407、F405和E357；10)T366、L368、Y407和K409；11)T366、L368、Y407、K409和K392；和12)T366、L368、Y407、K409和E357；其中所述氨基酸的所述位置是根据所述KABAT编号的所述EU指数来确定的。42.根据权利要求32至41中任一项所述的组合物，其中所述第二修饰包括选自以下组中的任一者的一组氨基酸取代：1)D356C、T366S、L368A、Y407V和F405K；2)D356C、T366S、L368A和Y407V；3)D356C、T366S、L368A、Y407V和Q347R；4)D356C、T366S、L368A、Y407V、K360E和Q347E；5)D356C、T366S、L368A、Y407V、F405K和Q347R；6)D356C、T366S、L368A、Y407V、F405K、K360E和Q347E；7)T366S、L368A、Y407V、D399S和F405K；8)T366S、L368G、Y407A和F405K；9)T366S、L368A、Y407V、F405K和E357A；10)T...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐霆，付凯，彭建建，傅士龙，丁健，周立耀，
申请(专利权)人：苏州丁孚靶点生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：