抗人CD137的完全人抗体及其应用制造技术

本发明专利技术涉及特异性结合CD137的单克隆抗体或其抗原结合部分，其为完全人源抗体。一方面，提供了所述抗体的CDR的氨基酸序列，一方面，提供了编码所述氨基酸序列的核酸序列。本发明专利技术还提供了用于治疗受试者中的疾病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的所述抗体或其抗原结合部分。本发明专利技术还提供了联合治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
抗人CD137的完全人抗体及其应用本申请是申请日为2015年9月22日、申请号为201580083093.1、专利技术名称为“抗人CD137的完全人抗体及其应用”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及完全人抗体。具体地，本专利技术涉及抗人CD137的完全人抗体及其应用。
技术介绍
CD137(也称为4-1BB，TNFRSF9等)是肿瘤坏死因子受体超家族的一名成员，属于I型跨膜蛋白。人的CD137是具有255个氨基酸的蛋白质(Uniprot:Q07011)，大小为30KD，在细胞膜上通常以55KD的同源二聚体的形式表达，并且在配体的诱导下会三聚化从而启动细胞信号传导。CD137L是肿瘤坏死因子超家族的成员，属于II型跨膜蛋白。目前的研究结果表明，CD137L主要表达在活化的APC上，例如树突状细胞(DC)、巨噬细胞(macrophage)和B细胞上(Pollok,K.E.等人,1994,Eur.J.Immunol.24:367-74)；而CD137则在T细胞在接受抗原特异性的信号后会被诱导表达(Kwon,B.S.等人,1989,PNAS86:1963-67)。T细胞上CD137的功能已经被充分证明了。在一定量的CD3抗体的存在之下，CD137信号的开启可以诱导T细胞的增殖和细胞因子的合成(主要是IFN-γ)，并且抑制活化的T细胞的凋亡，延长T细胞的寿命(D.Laderach等人,2002,Int.mmunol.,14(10):1155-67；Croft等人,2009,NatRevImmunol19:271-285)。已有的研究表明，CD137激动剂(Agonist)mAb在很多小鼠肿瘤模型中会增强T淋巴细胞的杀伤能力，引起抗肿瘤的功效(Melero,I.等人,1997,Nat.Med.,3:682-85)。同时，将已经批准的癌症治疗方法与CD137激动剂mAb联合使用时取得了令人兴奋的结果。SHI等人(Shi.W.等人,2006,AnticancerRes.,26:3445-53)的研究结果表明，当CD137激动剂(Agonist)mAb与放疗联用时可以明显抑制大肿瘤的生长。因此，基于CD137在肿瘤免疫治疗中的作用，需要有激活性作用的抗人CD137的抗体，用于治疗和预防人疾病例如癌症、肿瘤、感染疾病和自身免疫病。
技术实现思路
本专利技术提供了一种特异性结合CD137的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包括重链可变区和轻链可变区，其中：所述重链可变区包含SEQIDNO.5所示的CDR1、SEQIDNO.6所示的CDR2和SEQIDNO.7所示的CDR3；以及所述轻链可变区包含SEQIDNO.10所示的CDR1、SEQIDNO.11所示的CDR2和SEQIDNO.12所示的CDR3；或者所述重链可变区包含SEQIDNO.15所示的CDR1、SEQIDNO.16所示的CDR2和SEQIDNO.17所示的CDR3；以及所述轻链可变区包含SEQIDNO.20所示的CDR1、SEQIDNO.21所示的CDR2和SEQIDNO.22所示的CDR3；或者所述重链可变区包含SEQIDNO.15所示的CDR1、SEQIDNO.29所示的CDR2和SEQIDNO.17所示的CDR3；以及所述轻链可变区包含SEQIDNO.20所示的CDR1、SEQIDNO.21所示的CDR2和SEQIDNO.22所示的CDR3；或者所述重链可变区包含SEQIDNO.32所示的CDR1、SEQIDNO.16所示的CDR2和SEQIDNO.17所示的CDR3；以及所述轻链可变区包含SEQIDNO.20所示的CDR1、SEQIDNO.21所示的CDR2和SEQIDNO.22所示的CDR3；或者所述重链可变区包含SEQIDNO.15所示的CDR1、SEQIDNO.16所示的CDR2和SEQIDNO.17所示的CDR3；以及所述轻链可变区包含SEQIDNO.20所示的CDR1、SEQIDNO.35所示的CDR2和SEQIDNO.22所示的CDR3；或者所述重链可变区包含SEQIDNO.15所示的CDR1、SEQIDNO.16所示的CDR2和SEQIDNO.17所示的CDR3；以及所述轻链可变区包含SEQIDNO.20所示的CDR1、SEQIDNO.21所示的CDR2和SEQIDNO.38所示的CDR3；或者所述重链可变区包含SEQIDNO.15所示的CDR1、SEQIDNO.16所示的CDR2和SEQIDNO.17所示的CDR3；以及所述轻链可变区包含SEQIDNO.20所示的CDR1、SEQIDNO.21所示的CDR2和SEQIDNO.41所示的CDR3；或者所述重链可变区包含SEQIDNO.15所示的CDR1、SEQIDNO.16所示的CDR2和SEQIDNO.17所示的CDR3；以及所述轻链可变区包含SEQIDNO.20所示的CDR1、SEQIDNO.35所示的CDR2和SEQIDNO.41所示的CDR3。在本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种特异性结合CD137的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中：重链包含SEQIDNO.4所示的可变区；以及轻链包含SEQIDNO.9所示的可变区；或者重链包含SEQIDNO.14所示的可变区；以及轻链包含SEQIDNO.19所示的可变区；或者重链包含SEQIDNO.28所示的可变区；以及轻链包含SEQIDNO.19所示的可变区；或者重链包含SEQIDNO.31所示的可变区；以及轻链包含SEQIDNO.19所示的可变区；或者重链包含SEQIDNO.14所示的可变区；以及轻链包含SEQIDNO.34所示的可变区；或者重链包含SEQIDNO.14所示的可变区；以及轻链包含SEQIDNO.37所示的可变区；或者重链包含SEQIDNO.14所示的可变区；以及轻链包含SEQIDNO.40所示的可变区；或者重链包含SEQIDNO.14所示的可变区；以及轻链包含SEQIDNO.43所示的可变区。在本专利技术的又一个方面，本专利技术提供了一种特异性结合CD137的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述的抗体或其抗原结合部分为全抗体、双特异性抗体、scFv、Fab、Fab’、F(ab’)2或Fv。在本专利技术的另一个方面，本专利技术提供一种单链抗体，包含VH、VL和连接肽，其特征在于，所述的VH序列为SEQIDNO.4，所述的VL序列为SEQIDNO.9，并且所述的连接肽序列为SEQIDNO.1。在本专利技术的又一个方面，本专利技术提供了一种单链抗体，包含VH、VL和连接肽，其特征在于，所述的VH序列为SEQIDNO.14，所述的VL序列为SEQIDNO.23，并且所述的连接本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种特异性结合CD137的抗体或其抗原结合部分，其包括重链可变区和轻链可变区，其中：/n所述重链可变区包含SEQ ID NO.15所示的CDR1、SEQ ID NO.16所示的CDR2和SEQ IDNO.17所示的CDR3；以及/n所述轻链可变区包含SEQ ID NO.20所示的CDR1、SEQ ID NO.21所示的CDR2和SEQ IDNO.22所示的CDR3；/n或者/n所述重链可变区包含SEQ ID NO.15所示的CDR1、SEQ ID NO.29所示的CDR2和SEQ IDNO.17所示的CDR3；以及/n所述轻链可变区包含SEQ ID NO.20所示的CDR1、SEQ ID NO.21所示的CDR2和SEQ IDNO.22所示的CDR3；/n或者/n所述重链可变区包含SEQ ID NO.32所示的CDR1、SEQ ID NO.16所示的CDR2和SEQ IDNO.17所示的CDR3；以及/n所述轻链可变区包含SEQ ID NO.20所示的CDR1、SEQ ID NO.21所示的CDR2和SEQ IDNO.22所示的CDR3；/n或者/n所述重链可变区包含SEQ ID NO.15所示的CDR1、SEQ ID NO.16所示的CDR2和SEQ IDNO.17所示的CDR3；以及/n所述轻链可变区包含SEQ ID NO.20所示的CDR1、SEQ ID NO.35所示的CDR2和SEQ IDNO.22所示的CDR3；/n或者/n所述重链可变区包含SEQ ID NO.15所示的CDR1、SEQ ID NO.16所示的CDR2和SEQ IDNO.17所示的CDR3；以及/n所述轻链可变区包含SEQ ID NO.20所示的CDR1、SEQ ID NO.21所示的CDR2和SEQ IDNO.38所示的CDR3；/n或者/n所述重链可变区包含SEQ ID NO.15所示的CDR1、SEQ ID NO.16所示的CDR2和SEQ IDNO.17所示的CDR3；以及/n所述轻链可变区包含SEQ ID NO.20所示的CDR1、SEQ ID NO.21所示的CDR2和SEQ IDNO.41所示的CDR3；/n或者/n所述重链可变区包含SEQ ID NO.15所示的CDR1、SEQ ID NO.16所示的CDR2和SEQ IDNO.17所示的CDR3；以及/n所述轻链可变区包含SEQ ID NO.20所示的CDR1、SEQ ID NO.35所示的CDR2和SEQ IDNO.41所示的CDR3。/n...

【技术特征摘要】
1.一种特异性结合CD137的抗体或其抗原结合部分，其包括重链可变区和轻链可变区，其中：
所述重链可变区包含SEQIDNO.15所示的CDR1、SEQIDNO.16所示的CDR2和SEQIDNO.17所示的CDR3；以及
所述轻链可变区包含SEQIDNO.20所示的CDR1、SEQIDNO.21所示的CDR2和SEQIDNO.22所示的CDR3；
或者
所述重链可变区包含SEQIDNO.15所示的CDR1、SEQIDNO.29所示的CDR2和SEQIDNO.17所示的CDR3；以及
所述轻链可变区包含SEQIDNO.20所示的CDR1、SEQIDNO.21所示的CDR2和SEQIDNO.22所示的CDR3；
或者
所述重链可变区包含SEQIDNO.32所示的CDR1、SEQIDNO.16所示的CDR2和SEQIDNO.17所示的CDR3；以及
所述轻链可变区包含SEQIDNO.20所示的CDR1、SEQIDNO.21所示的CDR2和SEQIDNO.22所示的CDR3；
或者
所述重链可变区包含SEQIDNO.15所示的CDR1、SEQIDNO.16所示的CDR2和SEQIDNO.17所示的CDR3；以及
所述轻链可变区包含SEQIDNO.20所示的CDR1、SEQIDNO.35所示的CDR2和SEQIDNO.22所示的CDR3；
或者
所述重链可变区包含SEQIDNO.15所示的CDR1、SEQIDNO.16所示的CDR2和SEQIDNO.17所示的CDR3；以及
所述轻链可变区包含SEQIDNO.20所示的CDR1、SEQIDNO.21所示的CDR2和SEQIDNO.38所示的CDR3；
或者
所述重链可变区包含SEQIDNO.15所示的CDR1、SEQIDNO.16所示的CDR2和SEQIDNO.17所示的CDR3；以及
所述轻链可变区包含SEQIDNO.20所示的CDR1、SEQIDNO.21所示的CDR2和SEQIDNO.41所示的CDR3；
或者
所述重链可变区包含SEQIDNO.15所示的CDR1、SEQIDNO.16所示的CDR2和SEQIDNO.17所示的CDR3；以及
所述轻链可变区包含SEQIDNO.20所示的CDR1、SEQIDNO.35所示的CDR2和SEQIDNO.41所示的CDR3。


2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合部分，其中：
重链包含SEQIDNO.14所示的可变区；以及
轻链包含SEQIDNO.19所示的可变区；
或者
重链包含SEQIDNO.28所示的可变区；以及
轻链包含SEQIDNO.19所示的可变区；
或者
重链包含SEQIDNO.31所示的可变区；以及
轻链包含SEQIDNO.19所示的可变区；
或者
重链包含SEQIDNO.14所示的可变区；以及
轻链包含SEQIDNO.34所示的可变区；
或者
重链包含SEQIDNO.14所示的可...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐霆，栾彦，汪皛皛，彭建建，马树立，马慧，潘晓龙，傅士龙，宁姗姗，费烨琼，赵猛，
申请(专利权)人：苏州丁孚靶点生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32