一种4-吲哚-2-芳胺基嘧啶化合物及其在炎症治疗中的应用制造技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体公开了一种下式(I)所示的N‑(4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3基)嘧啶‑2‑基)苯‑1,3‑二胺类似物，其中，R

A 4-indole-2-arylamine pyrimidine compound and its application in the treatment of inflammation

【技术实现步骤摘要】
一种4-吲哚-2-芳胺基嘧啶化合物及其在炎症治疗中的应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种4-吲哚-2-芳胺基嘧啶化合物及其在炎症治疗中的应用。技术背景炎症是进化保守的先天免疫系统对内部或外部刺激的防御反应。尽管这种反应在生理条件下对宿主有益，但是持续的炎症会导致严重的宿主损伤，组织破坏，甚至由炎症介质的产生引起的器官功能障碍。因此，寻找调节，抑制或减缓促炎性介质释放的机制对于宿主很重要，以避免各种慢性炎症性疾病的发展，包括类风湿关节炎(RA)，炎症性肠病(IBD)，败血性休克，急性呼吸窘迫综合征、胰腺炎、全身炎症反应综合症等。随着炎症机制研究的不断深入，炎症细胞因子作为新的治疗靶点用来治疗炎症疾病，在炎症治疗中扮演着不可或缺的角色。如英夫利西单抗、阿达木单抗等TNF-α拮抗剂近几年一直占据着全球药物销售排行版前几位。与其他传统的治疗药物相比有明显的临床疗效,给一些严重的自身免疫性疾病患者的治疗带来了希望。吲哚和嘧啶作为一个优势结构广泛存在于小分子药物中，具有广泛的生物活性。近年来很多含有这类母核结构的化合物在文献中被报道含有较好的抗炎活性。例如梁广课题组报道的如下所示的化合物1a(J.Med.Chem.,2019,62(11):5453--5469)和化合物2a(ChemMedChem,2017,12(13):1022-1032)都表现出很好地抗炎活性；
技术实现思路
本专利技术提供了一种具有抗炎作用的N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺类似物及其及其在制备抗炎药物中的应用，该类化合物具有高效的抗炎作用。本专利技术的技术方案如下：第一方面，本专利技术公开了一种N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺类似物，为式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐；式(Ⅰ)中，R1选自H、卤素或C1-C5烷氧基；R2选自H、卤素、C1-C12链烷基取代的含氮基团、C1-C6环状基团取代的含氮基团、五元含氮杂环、六元含氮杂环或七元含氮杂环。作为优选，式(Ⅰ)中，R1选自H、卤素或甲氧基。其中，“卤素”是指氟、氯、溴、碘。式(Ⅰ)中，取代基R2中所述的“C1-C12链烷基取代的含氮基团”是指含1-12个碳原子的直链或含芳环取代基的直链取代的含氮基团。优选地，所述的链烷基取代的含氮基团选自以下基团中的任意一种：其中，表示取代位置。所述的“C3-C6环状基团取代的含氮基团”是指三元、五元、六元取代的环状基团，可含有碳、氢、氮、氧、硫原子，具有饱和性或不饱和性。所述的环状基团取代的含氮基团选自以下基团中的任意一种：其中，表示取代位置。作为优选，所述的五元含氮杂环、六元含氮杂环或七元含氮杂环选自以下基团中的任意一种：其中，表示取代位置。进一步优选，所述的N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺类似物的结构选自下式中的任意一种：第二方面，本专利技术还提供了所述的N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺类似物在制备炎症相关疾病的药物中的应用。作为优选，本专利技术提供了所述的N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺类似物相应的盐酸盐化合物在制备炎症相关疾病的药物中的应用。其中，式(I)所示的化合物药学上可接受的盐由N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺类似物与酸成盐，所述的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、草酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、琥珀酸。优选地，式(I)所示的化合物药学上可接受的盐为式(I)所示的化合物的盐酸盐化合物。作为优选，本专利技术提供了所述的N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺类似物在制备通过抑制IL-6或IL-8的释放而治疗的炎症相关疾病的药物中的应用。所述的炎症相关的疾病的病因至少部分由炎症引起，所述炎症相关的疾病包括但不限于以下疾病：脓毒症、肺炎、肝炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、哮喘、病毒性心肌炎，急性呼吸窘迫综合征、胰腺炎、全身炎症反应综合症、败血症、溃疡性结肠炎、支气管炎、感染性心内膜炎、自身免疫性疾病。作为优选，所述的炎症相关的疾病包括：脓毒症、肺炎、肝炎、类风湿关节炎、哮喘、急性呼吸窘迫综合征、胰腺炎、全身炎症反应综合症、败血症、自身免疫性疾病。与现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：本专利技术以N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺为骨架，通过合理的药物结构设计理念，制备了一系列N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺类似物。体外抗炎活性测试结果表明，本专利技术的大部分化合物都对促炎细胞因子IL-6具有较好的抑制能力，尤其是化合物9e对IL-6的抑制能力最高，抑制率高达83％，因此，其可以作为一个具有良好抗炎活性的先导化合物，本专利技术为进一步获取活性更高的新型抗炎药物提供了一定的研究基础。附图说明图1为实施例3得到的化合物9c的核磁谱图；图2为实施例5得到的化合物9e的核磁谱图；图3为实施例9得到的化合物13d的核磁谱图；图4为实施例12得到抑制促炎症细胞因子IL-6释放生物活性图。图5为实施例13得到抑制促炎症细胞因子IL-8释放生物活性图。具体实施方式为了更好地说明本专利技术，在下文的具体实施方式中给出了本专利技术所述的N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺类似物的具体合成路线。本领域技术人员应当理解，本专利技术要求保护化合物结构，利用某些其他合成路线，本专利技术同样可以实施。在某些实施例中，本专利技术合成N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺类似物的盐酸盐化合物的路线如下：上述合成路线具体包括如下步骤：(1)将化合物5溶于1，4-二氧六环中，室温下加入化合物6和对甲苯磺酸一水合物，105℃搅拌反应2h，反应完毕后降至室温，溶液析出固体，抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，烘干得化合物7的粗品；(2)将上述化合物7溶于EtOH/H2O(3:1)中，室温下加入铁粉和氯化铵，加热回流反应4h，TLC检测反应完毕后降至室温，抽滤，浓缩，过柱，收集纯品得化合物8；(3)将上述化合物8用二氯甲烷、甲醇溶解，加入饱和氯化氢乙醇溶液至pH＝2-3，常温搅拌至有固体析出，旋干得黄色固体即为化合物9。在某些实施例中，本专利技术合成N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺类似物的盐酸盐化合物的路线如下：上述合成路线具体包括如下步骤：(1)将化合物10溶于DMSO中，室温下加入胺类化合物和K2CO3，加热至90℃反应10h，TLC检测至原料反应完全，加入1mL水，用10mL本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺类似物，其特征在于，为式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐；/n

【技术特征摘要】
1.一种N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺类似物，其特征在于，为式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐；



式(Ⅰ)中，R1选自H、卤素或C1-C5烷氧基；
R2选自H、卤素、C1-C12链烷基取代的含氮基团、C3-C6环状基团取代的含氮基团、五元含氮杂环、六元含氮杂环或七元含氮杂环。


2.根据权利要求1所述的N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺类似物，其特征在于，R1选自H、卤素或甲氧基。


3.根据权利要求1所述的N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺类似物，其特征在于，所述的链烷基取代的含氮基团选自以下基团中的任意一种：





4.权利要求1所述的N-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺类似物，其特征在于，所述的环状基团取代的含氮基团选自以下基团中的任意一种：





5.根据权利要求1所述的N-(4-(1-甲基-1H-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张兴贤，陈田朋，朱高扬，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33