吲哚胺2,3-二氧酶及/或色氨酸2,3-二氧酶的抑制剂制造技术

本发明专利技术是关于抑制吲哚胺2,3‑二氧酶(IDO)及/或色氨酸2,3‑二氧酶(TDO)的式(I)化合物。此外，公开其合成及其在尤其癌症中作为药剂的用途。

Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and / or tryptophan 2,3-dioxygenase

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吲哚胺2,3-二氧酶及/或色氨酸2,3-二氧酶的抑制剂
本专利技术是关于由式(I)表示的化合物或其医药上可接受的盐，及其在医药中作为活性成分的用途。本专利技术进一步是关于制备该等化合物的制程、含有该等化合物中的一或多者的医药组合物及其单独或与其他活性化合物或疗法组合作为吲哚氨2,3-二氧酶(IDO)及/或色氨酸2,3-二氧酶(TDO)的活性调节剂的用途。
技术介绍
IDO酶及TDO酶催化犬尿氨酸路径中的第一及限速步骤，该步骤负责必需氨基酸色氨酸(TRP)的95％以上的降解。TRP的分解代谢系维持许多类型癌症中的免疫抑制微环境的中心路径。犬尿氨酸路径亦参与诸如行为、睡眠、温度调节及妊娠等生理功能。经典概念提出，肿瘤微环境中的肿瘤细胞或骨髓细胞或引流淋巴结表现高含量的IDO，从而导致局部微环境中TRP的耗乏及TRP代谢物的累积，且随后抑制T细胞反应。此以IDO为中心的概念得到许多肿瘤免疫性、自体免疫性、感染及过敏模型的临床前研究的支持。最新临床前研究提出在肿瘤中经由TDO酶的TRP降解的替代途径。已表明，靶向TDO可补充IDO抑制。因此，抑制IDO及/或TDO酶可用于预防及/或治疗癌症。此外，通过靶向IDO及/或TDO可预防及/或治疗众多其他疾病及/或病症，尤其神经病学病况、传染病及其他疾病。WO2010005958、WO2012142237、WO2015173764、WO2016073770中阐述若干种IDO及/或TDO抑制剂，且一些已单独作为抗癌剂或与其他化合物/疗法组合进行临床测试。WO2016161960、WO2017134555、WO2018036414、WO2017007700、WO2017189386、WO2017133258、CN107556244、WO2018057973、WO2018136887及WO2018054365公开某些杂环衍生物，其可用于抑制IDO及/或TDO酶。环戊基-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇的化学结构似乎在CASREGISTRY数据库(RN:2169203-74-9)中已有提及。研究人类肿瘤样品的TDO2基因表现公开在41％的膀胱癌、50％的黑色素瘤及100％的肝癌中具有显著表现(Pilotte等人；ProcNatlAcadSci.2012,109(7):2497-502)。此外，TDO在人类神经胶母细胞瘤中组成型表现。除抑制抗肿瘤免疫反应以外，已显示TDO源犬尿氨酸(KYN)在神经胶母细胞瘤中具有肿瘤细胞自主效应，其经由芳基烃受体(AHR)以自分泌方式促进肿瘤细胞存活及运动。发现人类脑瘤中的TDO-AHR路径与恶性进展及不良存活相关。亦已在三阴性乳癌(TNBC)的临床样本中观察到升高的TDO表现，且与增加的疾病等级、雌激素受体阴性状态及较短的总体存活有关。由TNBC细胞中的TDO介导的KYN产生足以使AhR活化，促进抗失巢凋亡、迁移及侵袭(D’Amato等人；CancerRes.2015,75(21):4651-64)。已在其他癌症适应症中检测到TDO表现，该等其他癌症适应症是例如肾细胞癌、间皮瘤、神经胚细胞瘤、白血病、肺癌(NSCLC)、头颈癌、结肠直肠癌、肉瘤、星细胞瘤、骨髓瘤及胰脏癌(Pilotte等人；ProcNatlAcadSci.2012,109(7):2497-502)。患者肿瘤样品中的IDO表现程度随使用不同的反映选择性剪接变体及/或转译后修饰潜能的抗体而略有变化。总之，在大部分(>50％)人类肿瘤中发现IDO表现，包含肿瘤细胞、内皮细胞及基质细胞，其比例端视于肿瘤类型而变化(Uyttenhove等人；NatMed.2003,9(10):1269-74)。显示最高的IDO免疫标记样品比例的肿瘤是子宫内膜癌及子宫颈癌，其次为肾癌、肺癌及结肠癌。自癌症基因体图谱数据库(TheCancerGenomeAtlasdatabase)挖掘的基因表现数据证实此IDO表现的层级(Theate等人；CancerImmunolRes.2015,3(2):161-72)。在大多数研究中，肿瘤或引流淋巴结中的高IDO表现一直是不利预后因素。此类别中的肿瘤包括黑色素瘤、结肠癌、脑瘤、卵巢癌、急性骨髓性白血病、子宫内膜癌、高恶性度骨肉瘤及多种其他肿瘤(Munn及Mellor；TrendsinImmunol.2016,37(3):193-207)。在较少数量的肿瘤类型中，IDO表现似乎经诱导或具有“反应性”，此与增加的T细胞浸润及发炎相关。在此情形中，IDO的上调可代表更强的自发性抗肿瘤免疫反应，且因此与更有利的预后相关。然而，即使在该等免疫反应患者中，IDO本身并无益处，且患者甚至可在IDO阻断的情形下表现更佳。由于观察到使用不同抗体的患者样品中IDO表现程度具有差异，因此通过测定血清中KYN及TRP的浓度来量测IDO活性可更有意义。实际上，与正常志愿者相比，在来自癌症患者的血清中检测到增加的KYN/TRP比率(Liu等人；Blood.2010,115(17):3520-30)。KYN/TRP比率最近验证为子宫颈癌患者的预后工具，其中低TRP含量指示肿瘤大小大于4cm且转移扩散至淋巴结(Ferns等人；Oncoimmunology.2015,4(2):e981457)。因此，患者血清中的高KYN/TRP比率与淋巴结转移、FIGO分期、肿瘤大小、子宫旁侵袭及差的疾病特异性存活相关，此进一步表明基于TRP异化特征的IDO靶向的相关性。此外，血清KYN/TRP比率在患有成人T细胞白血病/淋巴瘤的患者中是显著独立的有害预后因素(Zhai等人；ClinCancerRes.2015,21(24):5427-33)。在临床前模型中，用重组IDO转染免疫原性肿瘤细胞阻止其在小鼠中的排斥(Uyttenhove等人；NatMed.2003,9(10):1269-74)。同时消融IDO表现使得7,12-二甲基苯并[a]蒽诱导的癌前皮肤乳头瘤的发病率及生长降低(Muller等人；ProcNatlAcadSciUSA.2008,105(44):17073-8)。在过表现IDO的B16黑色素瘤及4T1乳癌的临床前模型中，肿瘤细胞的IDO表现经由募集及活化骨髓源抑制细胞(MDSC)及使用抗CTLA-4及抗PD-1抵抗检查点阻断来促进肿瘤生长。在同一研究中，亦注意到人类黑色素瘤中的IDO表现与MDSC浸润强烈相关(Holmgaard等人；CellRep.2015,13(2):412-24)。已显示用于治疗胃肠基质瘤(GIST)的伊马替尼(Imatinib)(一种靶向KIT(CD117)的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂)调节KYN路径。在GIST的小鼠模型中，伊马替尼疗法通过降低IDO的肿瘤细胞表现产生多种免疫反应。为测试伊马替尼的免疫效应部分地是由其降低IDO表现所介导的假说，用经设计以模拟具有充足IDO活性的系统的KYN路径代谢物KYN、3-羟基邻氨基苯甲酸(3-HAA)及3-羟基犬尿氨酸(3-HK)的混合物治疗GIST小鼠。通过共施用TRP代谢物混合物，伊马替本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170817 EP PCT/EP2017/0708611.一种式(I)化合物，



其中
A表示直接键(即R2直接连接至带有OH基团的碳原子)、C1-3-亚烷基、C2-3-亚烯基或C2-3-亚炔基；
R1表示：
C2-3-烯基；
C1-4-烷基；
C1-3-氟烷基；
卤素；
C3-6-环烷基，其独立地未经取代或经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自C1-4-烷基及氟；
苯基，其独立地未经取代或经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自C1-4-烷基、卤素、C1-3-烷氧基、C1-3-氟烷基及C1-3-氟烷氧基；
5元至6元杂芳基，其含有一或两个独立地选自氮、氧及硫的环杂原子，其中该5元至6元杂芳基独立地未经取代或经C1-4-烷基单取代；
C1-3-烷氧基-甲基；或
苄基；
R2表示：
芳基或5元至6元杂芳基，其中该芳基或该5元至6元杂芳基独立地未经取代或经单取代、经二取代或经三取代，其中取代基独立地选自C1-4-烷基、C3-6-环烷基、卤素、C1-3-氟烷基、C1-3-烷氧基、C1-3-氟烷氧基及-NRN1RN2，其中RN1及RN2独立地表示氢或C1-4-烷基；
5元至6元杂环烷基，其独立地未经取代或经苯基单取代；
C3-7-环烷基，其中该C3-7-环烷基独立地未经取代或经单取代、经二取代或经三取代，其中取代基独立地选自C1-4-烷基；羟基；卤素；C1-3-烷氧基；C1-3-氟烷氧基；C1-3-氟烷基；C3-6-环烷基；NRN3RN4，其中RN3及RN4独立地表示氢或C1-4-烷基；及苯基-(CH2)0-1-，其中该苯基独立地未经取代或经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自C1-4-烷基、卤素、C1-3-氟烷基、C1-3-烷氧基及C1-3-氟烷氧基；
饱和5元至11元桥接、稠合或螺-二环烃环系；其中该环系独立地未经取代或经苯基单取代；其中该环系任选地含有一个碳-碳双键；或其中在该环系中任选地一个环碳原子由环氧原子替代；
与苯环稠合的C5-6-环烷基，其中该C5-6-环烷基独立地未经取代或经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自C1-4-烷基；且其中该稠合苯环独立地未经取代或经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自C1-4-烷基、卤素、C1-3-氟烷基、C1-3-烷氧基及C1-3-氟烷氧基；或
具支链C3-6-烷基；
或其医药上可接受的盐。


2.如权利要求1所述的化合物，其中
R2表示：
苯基、噻吩基、三唑基或吡唑基，其中该苯基、噻吩基、三唑基或吡唑基独立地未经取代或经单取代或经二取代，其中取代基独立地选自C1-4-烷基、环戊基、三氟甲基、卤素、甲氧基及二甲基氨基；
C3-7-环烷基，其中该C3-7-环烷基独立地未经取代或经单取代、经二取代或经三取代，其中取代基独立地选自C1-4-烷基、C3-6-环烷基、羟基、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙基氨基、苯基及苄基；
二环[1.1.1]戊-1-基、二环[2.1.1]己-1-基、二环[2.2.1]庚-2-基、二环[2.2.1]庚-1-基、4-苯基-二环[2.1.1]己-1-基、3-苯基-二环[1.1.1]戊-1-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基或7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基；
二环[3.3.0]辛-3-基或二环[4.4.0]癸-3-基；
1,2,3,4-四氢萘-2-基；或
螺[4.5]癸-8-基；
或其医药上可接受的盐。


3.如权利要求1所述的化合物，其中R2表示选自群I)或群II)中的任一化学基团：
I)

或II)



或其医药上可接受的盐。


4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A表示直接键；或其医药上可接受的盐。


5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A表示-CH2-；或其医药上可接受的盐。


6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1表示C1-4-烷基、氯、溴、C1-氟烷基、C3-6-环烷基或C2-3-烯基；或其医药上可接受的盐。


7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中片段R2-A-连接的不对称碳原子具有式(II)中所绘示的绝对构型：



式(II)；
或其医药上可接受的盐。


8.如权利要求1所述的化合物，其是选自由以下组成的群：
(S)-环己基(2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇；
(S)-2-环己基-1-(2-环丙基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙-1-醇；
(S)-环己基-(2-异丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇；
(S)-2-环己基-1-(2-异丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-乙醇；
(S)-2-环己基-1-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-乙醇；
(S)-环己基-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇；
(S)-(2-环丁基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)(环己基)甲醇；
(S)-1-(2-环丁基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-环己基乙-1-醇；
(S)-环己基(2-环戊基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)甲醇；
(S)-2-环己基-1-(2-环戊基咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)乙-1-醇；
(2-(叔丁基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)(环己基)甲醇；
1-(2-(叔丁基)咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-环己基乙-1-醇；
(S)-(2-氯咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)(环己基)甲醇；
(2-溴咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)(环己基)甲醇；
(2-氯-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-噻吩-2-基-甲醇；
(S)-1-(2-氯-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-环己基-乙醇；
(2-氯-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-环庚基-甲醇；
(2-氯-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-环戊基-甲醇；
(2-氯-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-环丙基-甲醇；
(1R*,2R*,4S*)-二环[2.2.1]庚-2-基-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇；
1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-(3,3-二氟-环丁基)-乙醇；
2-二环[2.2.1]庚-1-基-1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-乙醇；
1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-(1-甲基-环己基)-乙醇；
(S)-2-环戊基-1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-乙醇；
1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-(4,4-二甲基-环己基)-乙醇；
(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(4,4-二甲基-环己基)-甲醇；
(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(3-甲基-环己基)-甲醇；
(S)-2-环庚基-1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-乙醇；
1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-(3-甲基-环己基)-乙醇；
(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(3-甲基-环戊基)-甲醇；
1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-(2-甲基-环己基)-乙醇；
(2-溴-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-噻吩-2-基-甲醇；
1-(2-溴-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-环己基-乙醇；
(S)-1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-(3,3-二甲基-环戊基)-乙醇；
1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-(3-苯基-环戊基)-乙醇；
(S)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(3,3-二甲基-环丁基)-甲醇；
1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-(4-苯基-环己基)-乙醇；
2-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-乙醇；
1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-(1-甲基-环丁基)-乙醇；
2-环丁基-1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-乙醇；
1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-(7-氧杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-乙醇；
1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-(4-三氟甲基-环己基)-乙醇；
环丁基-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇；
(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(4-甲基-环己基)-甲醇；
(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(4-乙基-环己基)-甲醇；
环戊基-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇；
(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(3,3-二甲基-环戊基)-甲醇；
(S)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-((R)-3,3-二甲基-环戊基)-甲醇；
(S)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-((S)-3,3-二甲基-环戊基)-甲醇；
(S)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1-甲基-环戊基)-甲醇；
1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-(4-甲基-环己基)-乙醇；
(S)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-苯基-甲醇；
(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-对甲苯基-甲醇；
(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-间甲苯基-甲醇；
2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(4-乙基-苯基)-甲醇；
(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(3-乙基-苯基)-甲醇；
2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲醇；
(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲醇；
(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-噻吩-2-基-甲醇；
(4-二甲基氨基-苯基)-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇；
1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-苯基-乙醇；
1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-(2,6-二氯-苯基)-乙醇；
1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-邻甲苯基-乙醇；
2-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-乙醇；
(S)-环己基-(2-三氟甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇；
2-环己基-1-(2-三氟甲基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-乙醇；
3-环己基-1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-丁-1-醇；
2-环己基-1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-丁-1-醇；
1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-萘-1-基-乙醇；
(S)-环己基-(2-乙烯基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇；
(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(3,3-二甲基-环己基)-甲醇；
(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-螺[4.5]癸-8-基-甲醇；
1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-(4,4-二氟-环己基)-乙醇；
(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(4-异丙基-环己基)-甲醇；
(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(4-苯基-环己基)-甲醇；
(S)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(反式-4-苯基-环己基)-甲醇；反式2-(4-叔丁基-环己基)-1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-乙醇；
1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-(2-苯基-环己基)-乙醇；
1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-2-(2,2-二甲基-环己基)-乙醇；
(3-苄基-环戊基)-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-甲醇；
(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(3-异丁基-环戊基)-甲醇；
(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(3-甲氧基-环己基)-甲醇；
(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(1,2,3,4-四氢-萘-2-基)-甲醇；
(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基)-(4-三氟甲基-环己基)-甲醇；
2-环己基-1-(2-环丙基-咪唑并[5,1-b]噻唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托夫·博斯，丹尼尔·贝尔，塞尔文·克伦，蒂埃里·吉姆梅林，卡瑞娜·罗兹珍妮，朱利安·波赛尔，内奥米·泰登卢克斯，
申请(专利权)人：爱杜西亚药品有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH