环稠合噻唑并-2-吡啶酮、其制备方法及其治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的疾病的应用技术

本公开提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，可选地与针对涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物组合。

Cyclofused thiazolo-2-pyridone, its preparation and application in the treatment and / or prevention of diseases involving Gram-positive bacteria

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】环稠合噻唑并-2-吡啶酮、其制备方法及其治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的疾病的应用
本公开涉及新型环稠合噻唑并-2-吡啶酮、其制备方法以及其在治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的疾病中的应用。此外，本公开涉及环稠合噻唑并-2-吡啶酮与针对涉及革兰氏阳性菌的疾病的药物的组合。
技术介绍
抵抗使用现有药物的治疗的感染和/或疾病是日益严重的问题，对公众健康构成严重威胁。这些感染和/或疾病中有很多涉及革兰氏阳性菌，诸如金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、粪肠球菌(E.faecalis)、屎肠球菌、万古霉素中介金黄色葡萄球菌(VISA)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)、艰难梭菌(C.difficile)、破伤风梭菌、化脓链球菌、腐生葡萄球菌和枯草芽孢杆菌。术语革兰氏阳性起源于以丹麦科学家汉斯·克里斯蒂安·革兰命名的实验室染色技术。在该染色技术中，细菌根据其接受结晶紫染色的能力被分为革兰氏阳性菌组和革兰氏阴性菌组。革兰氏染色通过检测革兰氏阳性菌细胞壁中存在的肽聚糖，根据其细胞壁的化学和物理性质本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170613 US 62/518,6801.一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐：



其中：
R1选自由以下组成的组：
a)C(O)OH，
b)四唑基，
c)C(O)NHSO2R6，
d)NH2，
e)H，
f)



g)

和
h)



R2选自由以下组成的组：
a)H，
b)Cl、F、Br或I，
c)CH2OH，
d)C1-C4烷基，和
e)NZ1Z2，
R3选自由以下组成的组：
a)1-萘基、2-萘基、1-萘氧基、9-蒽基和9-蒽氧基，其各自独立地取代有0、1、2或3个选自由甲基、氟、氯、溴、氰基和甲氧基组成的组中的取代基，
b)取代有0、1、2、3或4个氟的C1-C4烷基，
c)取代有0、1、2或3个独立地选自由甲基、氟、氯、氰基和三氟甲基组成的组中的取代基的苯基，
d)取代有0、1、2或3个独立地选自由甲基、氟、氯和三氟甲基组成的组中的取代基的氨基苯基，
e)2-(3-甲基)苯基亚甲基，
f)苯并噻吩-2-基，
g)H，
h)2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1H-萘-5-基氧基，和
i)2-甲基-1-氮杂-2-硼杂-1H-萘-5-基，
R4选自由以下组成的组：
a)取代有0、1、2、3或4个氟的C1-C4烷基，
b)C3-C6环烷基，
c)取代有0、1、2、3或4个氟的C1-C4烷氧基，
d)C3-C6环烷氧基，
e)3、4、5或6元杂环，
f)NZ1Z2，
g)CH2NZ1Z2，
i)C(O)OH，和
j)C(O)H，
R5选自由以下组成的组：
a)



b)



c)



d)

和
e)



并且在以上定义中：
R6是C1-C4烷基或苯基，
R7选自由F、Cl、Br和C1-C4烷基组成的组，
R8选自由OH、C1-C10烷氧基、C1-C10烯氧基、C1-C10炔氧基和O(CH2)2OCH3组成的组，或
R7和R8一起形成O(CH2)2O，
R9表示C1-C10烷基，
R10表示C1-C4烷基，
R11表示C1-C4烷基，或
R10和R11一起形成CH2(CH2)mCH2，
Y是O、S或N，
Z1和Z2各自独立地表示氢、甲基、CH3S(O)2、C(O)OR10、C(O)NR10R11或C(O)R10，或者Z1和Z2一起形成CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2CH2，
n是0或1，
m是0或1，
p是0、1或2，
q是0或1，
r是1，并且
X是S、SO或SO2，
条件是式I的化合物不是：
8-苄基-5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-苯基-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-(间甲苯基)-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-(对甲苯基)-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，或
5-环丙基-8-(1,4-二氧杂-2,3-二氢萘-6-基)-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸。


2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，式I化合物是式II或式III的化合物：



其中，R1、R2、R3、R4、R5和X如权利要求1中所定义。


3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，式II化合物是式IIa、式IIb、式IIc和/或式IId的化合物：



其中
R1、R2、R3、R4、R5和X如权利要求1中所定义。


4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1是C(O)OH或四唑基。


5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是
f)



g)

或
h)

并且
R2、R3、R4、R5和R6如前述权利要求中任一项所定义。


6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R2是H。


7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R3是1-萘基、9-蒽基或三氟甲基苯基。


8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R4是
C3-C6环烷基，
取代有0、1、2、3或4个氟的C1-C4烷氧基，或
NZ1Z2，并且
Z1和Z2如前述权利要求中任一项所定义。


9.如权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R4是环丙基或甲氧基。


10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，X是S或SO。


11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R5是

并且
R7和R8如前述权利要求中任一项所定义。


12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R5是

并且
R7和R8如前述权利要求中任一项所定义。


13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R7是H或甲基，和/或
R8选自由甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、4-羟基-3-甲基-苯基、4-甲氧基-3-甲基-苯基、4-乙氧基-3-甲基-苯基、4-丙氧基-3-甲基-苯基、4-丁氧基-3-甲基-苯基、4-戊氧基-3-甲基-苯基、4-己氧基-3-甲基-苯基、4-庚氧基-3-甲基-苯基、4-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-苯基、4-烯丙氧基-3-甲基-苯基、5-己炔氧基-3-甲基-苯基、4-异己氧基-3-甲基-苯基、4-(4'-甲基)-3'-戊烯氧基)-3-甲基-苯基、4-(5'-己烯氧基)-3-甲基-苯基和1-己基-1H-1,2,3-三唑-4-基组成的组。


14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或任何前述化合物的药学上可接受的盐，所述化合物选自：
5-甲氧基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-(4-丙氧基-3-甲基-苯基)-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
8-(4-丁氧基-3-甲基-苯基)-5-甲氧基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
5-甲氧基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-[4-(戊氧基)-3-甲基-苯基]-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
8-[4-(己氧基)-3-甲基-苯基]-5-甲氧基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
5-甲氧基-8-[4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-苯基]-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
8-[4-(烯丙氧基)-3-甲基-苯基]-5-甲氧基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
8-[4-(5-己炔氧基)-3-甲基-苯基]-5-甲氧基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
8-[4-(异己氧基)-3-甲基-苯基]-5-甲氧基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
5-甲氧基-8-[4-(4-甲基-3-戊烯氧基)-3-甲基-苯基]-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
8-[4-(5-己烯氧基)-3-甲基-苯基]-5-甲氧基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
8-(1-己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲氧基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
8-(对丁氧基苯基)-5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-[对-(戊氧基)苯基]-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
5-环丙基-8-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
5-环丙基-8-(4-乙氧基-3-甲基-苯基)-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-(4-丙氧基-3-甲基-苯基)-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
8-(4-丁氧基-3-甲基-苯基)-5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
5-环丙基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-8-[4-(戊氧基)-3-甲基-苯基]-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
5-环丙基-8-[4-(己氧基)-3-甲基-苯基]-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
5-环丙基-8-[4-(庚氧基)-3-甲基-苯基]-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
5-环丙基-8-[4-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-苯基]-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
8-(4-丁氧基-3-甲基-苯基)-5-环丙基-2-氧代-4-{[间(三氟甲基)苯基]甲基}-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
8-[4-(环丙基甲氧基)-3-甲基-苯基]-5-甲氧基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
5-氨基-8-[4-(己氧基)-3-甲基-苯基]-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
8-[4-(己氧基)-3-甲基-苯基]-5-甲氧基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸咪唑盐，
8-(1-己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-甲氧基-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4,3,0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸咪唑盐，
5-环丙基-8-(4-羟基甲苯基)-4-[(1-萘基)甲基]-2-氧代-7-硫杂-1-氮杂双环[4,3,0]壬-3,5,8-三烯-9-甲酸，
8-(二甲基氨基)-2-(3-甲基-4-(戊氧基)苯基)-7-(萘-1-基甲基)-5-氧代-噻唑并[3,2,a]吡啶-3-甲酸，
8-(二甲基氨基)-2-(4-(己氧基)-3-甲基苯基)-7-(萘-1-基甲基)-5-氧代-噻唑并[3,2-a]吡啶-3-甲酸，
8-(二甲基氨基)-2-(4-(庚氧基)-3-甲基苯基)-7-(萘-1-基甲基)-5-氧代-噻唑并[3,2,a]吡啶-3-甲酸，
8-(二甲基氨基)-2-(3-甲基-4-((4-甲基戊基)氧基)苯基)-7-(萘-1-基甲基)-5-氧代-噻唑并[3,2,a]吡啶-3-甲酸，
8-氨基-2-(3-甲基-4-(戊氧基苯基)-7-萘-1-基甲基)-5-氧代-噻唑并[3,2,a]吡啶-3-甲酸，
8-氨基-2-(4-(己氧基)-3-甲基苯基)-7-(萘-1-基甲基)-5-氧代-噻唑并[3,2,a]吡啶-3-甲酸，
8-氨基-2-(4-庚氧基)-3-甲基苯基)-7-(萘-1-基甲基)-5-氧代-噻唑并[3,2,a]吡啶-3-甲酸，
7-...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·赫尔特格伦，J·S·品克内尔，M·G·小卡帕隆，A·L·F·米雷莱斯，F·阿尔姆奎斯特，P·辛格，安德斯·林德伦，A·J·L·林切，
申请(专利权)人：快尔生物技术公司，圣路易斯华盛顿大学，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE