【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为JAK激酶抑制剂的吡唑并和三唑并双环化合物
本专利技术是关于可用作JAK激酶抑制剂和更特别是用作JAK3抑制剂的吡唑并和三唑并双环化合物，所述JAK3抑制剂相较于JAK激酶家族的其它成员(例如JAK1、JAK2和TYK2)对JAK3具选择性。本专利技术还关于晶型、包含这些化合物的医药组合物、使用这些化合物来治疗发炎性疾病的方法和可用于制备这些化合物的方法和中间体。
技术介绍
溃疡性结肠炎为结肠的慢性发炎性疾病。所述疾病的特征在于直肠和大肠的粘膜层的发炎和溃疡。常见症状包括腹泻、血便和腹痛。临床过程为间歇性，特点为交替的恶化期和缓解期。发病率似乎于发达国家中较发展中国家更高。于主要工业化国家中估计120万人患有溃疡性结肠炎且预期所述数字随着人口增长而增加。患有溃疡性结肠炎的患者有增加的罹患结肠直肠癌风险。(例如，丹尼斯(Danese)等人，《新英格兰医学杂志》(NEnglJMed),2011,365,1713-1725)。虽然存在各种治疗选项以促进并维持患者的溃疡性结肠炎(UC)的缓解，但是没有一种是理想的。仍存在对促进并维持中度到严重UC的缓解而无由慢性、全身性免疫抑制导致的安全问题的有效疗法的未满足的医疗需求。虽然UC的确切发病机理尚不清楚，但是显然促发炎细胞因子于免疫反应中起着关键作用(斯特罗伯(Strober)等人，《胃肠病学》(Gastroenterol),2011,140,1756-1767)。于UC中最常升高的许多促发炎细胞因子(例如，IL-4、IL-6、IL-13、IL-15、IL-23、I...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170801 US 62/539,6421.一种式(I)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中
X1和X2各自独立地选自N和CH；
X3是选自由以下组成的群：N、CH、C-CH3、C-CF3、C-CHF2、C-CH2-O-CH3、C-SMe、C-NMe2、C-NH-CH3、C-Cl、C-CN和C-OMe；
是选自由以下组成的群：
Ra、Rb、Rc和Rf各自独立地选自由H和C1-3烷基组成的群；
Rd、Re、Rg、Rh、Ri、Rj、Rl、Rm、Rn和Ro各自独立地选自由H和C1-3烷基组成的群，其中所述C1-3烷基能够任选地经1到3个卤素取代；
任选地Rd和Re能够结合以形成环丙基环；
A是选自由以下组成的群：
(a)含有一个氮原子和任选地含有选自N、S、S(O)2和O的一个额外杂原子的4到10元单环杂环基，和
(b)含有一个氮原子和任选地含有选自N、S和O的一个额外杂原子的6到10元多环杂环基，
其中L与A中的碳原子连接且A任选地经1到3个Rk基团取代；
各Rk独立地选自由F、CN、C1-3烷氧基、环丙基和C1-3烷基组成的群，其中所述C1-3烷基能够任选地经OH、OMe或1到3个卤素取代；
R1是选自由以下组成的群：
其中Rp和Rq各自独立地选自由H、C3-5环烷基和C1-6烷基组成的群，其中所述C1-6烷基能够任选地经独立地选自由C1-3烷氧基和-S-C1-3烷基组成的群的1到3个取代基取代，
或Rp和Rq形成含有一个氮原子和任选地含有选自N、S和O的一个额外杂原子的4到6元单环杂环基，其中所述4到6元单环杂环基任选地经独立地选自由C1-6烷基、C1-3烷氧基、-S-C1-3烷基和-C1-3烷基-C1-3烷氧基组成的群的1到3个取代基取代；
R2是选自由H、Cl、OMe、Me和F组成的群；
R3是选自由H和F组成的群；
R4是选自由H和F组成的群；且
R5是选自由H、Me和F组成的群。
2.根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中X3为CH。
3.根据权利要求1或2中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R1是选自由以下组成的群：
4.根据权利要求1或2中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R1为
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中A是选自由氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、2-氮杂螺[3.3]庚烷、硫代吗啉和降莨菪烷组成的群。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中是选自由以下组成的群：
7.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中是选自由以下组成的群：
8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中X1和X2均为CH。
9.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中X1为N且X2为CH。
10.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中X1和X2均为N。
11.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中X1为CH且X2为N。
12.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中是选自由以下组成的群：
13.根据权利要求1到11中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中是选自由以下组成的群：
14.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)：
或其医药上可接受的盐，其中
X1和X2均为CH，或X1和X2均为N，或X1为N且X2为CH；
是选自由以下组成的群：
Rc、Rd和Re各自独立地选自由H和甲基组成的群；
A是选自由氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和吗啉组成的群；
其中L与A中的碳原子连接且A任选地经1到2个Rk基团取代；
各Rk是独立地选自由F、CN、甲基、乙基和C1-2卤烷基组成的群；
R1为且
R2是选自由H、Cl和F组成的群。
15.根据权利要求14所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中是选自由以下组成的群：
16.根据权利要求14所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中所述化合物是选自由以下组成的群：
17.一种式(B)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中
X1和X2各自独立地选自N和CH；
Rd和Re各自独立地选自由H和C1-3烷基组成的群；任选地Rd和Re能够结合以形成环丙基环；
Rk1是选自由H、F、CN、OMe和C1-3烷基组成的群；
Rk2是选自由H和甲基组成的群；
R1为且
R2是选自由H、Cl和F组成的群。
18.根据权利要求17所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中
Rd和Re各自独立地选自由H和甲基组成的群；任选地Rd和Re能够结合以形成环丙基环；且
Rk1是选自由H、F、CN、OMe、甲基和乙基组成的群。
19.一种式(C)化合物：
或其医药上可接受的盐，其中
X1和X2均为CH，或X1和X2均为N，或X1为N且X2为CH；
Rd和Re各自独立地选自由H和甲基组成的群；
Rk是选自由H、CN、甲基和乙基组成的群；
R1为且
R2是选自由H、Cl和F组成的群。
20.根据权利要求19所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中所述化合物是选自由以下组成的群：
21.一种下式化合物：
或其医药上可接受的盐。
22.一种下式化合物：
或其医药上可接受的盐。
23.一种下式化合物：
或其医药上可接受的盐。
24.一种下式化合物的晶型：
其中所述晶型通过包含在5.65±0.20、14.22±0.20、15.16±0.20和19.31±0.20的2θ值处的衍射峰的粉末X-射线衍射图表征。
25.根据权利要求24所述的晶型，其中所述粉末X-射线衍射图进一步的特征在于具有在7.12±0.20、10.02±0.20、11.16±0.20、17.06±0.20和24.43±0.20的2θ值处的额外衍射峰。
26.根据权利要求25所述的晶型，其中所述粉末X-射线衍射图进一步的特征在于具有在选自13.10±0.20、14.82±0.20、16.55±0.20、20.08±0.20、21.08±0.20、21.65±0.20、22.51±0.20、22.98±0.20、25.02±0.20、25.72±0.20、26.80±0.20、27.06±0.20、28.31±0.20、30.08±0.20、30.31±0.20和32.08±0.20的2θ值处的两个或更多个额外衍射峰。
27.根据权利要求24所述的晶型，其中所述晶型通过粉末X-射线衍射图表征，其中峰位置大体上与图1中所示图的峰位置一致。
28.根据权利要求24所述的晶型，其中所述晶型通过以10℃/分钟的加热速率记录的示差扫描量热法迹线表征，其显示具有在162.9±3℃处的峰的最大吸热热流。
29.根据权利要求24所述的晶型，其中所述晶型通过与图2中所示大体上一致的示差扫描量热法迹线表征。
30.一种下式化合物的晶型：
其中所述晶型通过包含在9.67±0.20、11.61±0.20、17.61±0.20、18.88±0....
【专利技术属性】
技术研发人员：E·芬斯特，林名韬，曼迪·洛，R·M·麦金内尔，A·F·巴勒莫，王丹娜，B·弗拉加，J·恩泽雷姆，M·达布罗斯，V·R·萨兰迪，M·拉普塔，
申请(专利权)人：施万生物制药研发IP有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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