一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途技术

本发明专利技术公开了一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途，其具有如下的化学结构：

A pyrimidine / benzimidazole hybrid, preparation method and medical use

【技术实现步骤摘要】
一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途。
技术介绍
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞肺癌(NSCLC)包括鳞状细胞癌(鳞癌)、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80％，约75％的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低，其中高龄患者占多数，约50％肺癌患者年龄>65岁。非小细胞肺癌仍然是人类死亡率最高的恶性肿瘤之一，因此，研发治疗非小细胞肺癌的小分子药物有着极其重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途。本专利技术上述目的通过如下技术方案实现：一种嘧啶/苯并咪唑杂合物，具有如下的化学结构：其中，R选自下列结构：上述嘧啶/苯并咪唑杂合物的制备方法，步骤如下：在50mL圆底烧瓶中加入20mL95％乙醇和0.02mol1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8mL10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入0.02mol苯甲醛或2-氯苯甲醛或3-氯苯甲醛或4-氯苯甲醛或2-甲基苯甲醛或3-甲基苯甲醛或4-甲基苯甲醛或2-甲氧基苯甲醛或3-甲氧基苯甲醛或4-甲氧基苯甲醛，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/LHCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得固体A；将2mmol固体A、3.5mmol碳酸钾、3.01mmol2,4,5-三氯嘧啶加到40mLDMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到固体B；将0.2mmol固体B、0.2mmol2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺、100mmolTFA加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应5-7h，反应结束后减压浓缩，柱层析即得。上述嘧啶/苯并咪唑杂合物在制备抗非小细胞肺癌药物中的应用。有益效果：本专利技术提供的化合物对非小细胞肺癌细胞H1975、A549、HCC827有显著的增殖抑制作用，且抑制作用强于阳性药吉非替尼，但对人结肠癌细胞HCT116的增殖抑制能力较弱。该嘧啶/苯并咪唑杂合物具有开发成抗非小细胞肺癌药物的前景。具体实施方式下面结合实施例具体介绍本专利技术实质性内容，但并不以此限定本专利技术的保护范围。实施例1：化合物的制备和结构确证化合物1：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入苯甲醛2.12g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/LHCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮(0.528g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mLDMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到乳白色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮(0.082g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应5h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到淡黄色固体，熔点为118.1-119.4℃，总产率23.0％。1HNMR(500MHz,Chloroform)δ8.15(t,J＝46.5Hz,3H),8.04(s,1H),8.04(s,1H),7.83–7.73(m,2H),7.57–7.48(m,4H),7.40(s,1H),7.27(s,1H),6.88(d,J＝10.3Hz,2H),6.71(s,1H),6.33(d,J＝4.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.66–3.62(m,2H),3.53–3.49(m,2H),2.65–2.61(m,2H),2.45–2.41(m,2H),2.29(s,3H).化合物2：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-氯苯基)-2-烯-1-酮在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入2-氯苯甲醛2.80g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/LHCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.596g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mLDMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到黄色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.089g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应5h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到土黄色固体，熔点为173.5-175.1℃，总产率27.3％。1HNMR(500MHz,Chloroform)δ8.41(s,1H),8.28(s,1H),8.16(s,1H),7.55(d,J＝2.6Hz,2H),7.41(d,J＝4.1Hz,2H),7.33(d,J＝12.8Hz,2H),7.23(s,1H),6.92(d,J＝18.9Hz,2H),6.82(s,1H),6.52(d,J＝26.0Hz,2H),3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种嘧啶/苯并咪唑杂合物，其特征在于，具有如下的化学结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种嘧啶/苯并咪唑杂合物，其特征在于，具有如下的化学结构：



其中，R选自下列结构：





2.权利要求1所述嘧啶/苯并咪唑杂合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：在50mL圆底烧瓶中加入20mL95％乙醇和0.02mol1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8mL10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入0.02mol苯甲醛或2-氯苯甲醛或3-氯苯甲醛或4-氯苯甲醛或2-甲基苯甲醛或3-甲基苯甲醛或4-甲基苯甲醛或2-甲氧基苯甲醛或3-甲氧基苯甲醛或4-甲氧基苯甲醛...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴林韬，王志军，韩春，武曦，苏峰，李梦瑶，苏静，
申请(专利权)人：长治学院，
类型：发明
国别省市：山西;14