本发明专利技术涉及新型N‑[(嘧啶基氨基)丙烷基]‑、N‑[(吡啶基氨基)丙烷基]‑和N‑[(吡嗪基氨基)丙烷基]芳基甲酰胺衍生物、用于制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途，特别是在治疗或预防与食欲肽亚型1受体相关的病况中的用途。
New N - [(pyrimidinyamino) propane] -, N - [(pyridylamino) propane] - and N - [(pyrazinyamino) propane] arylformamide
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型N-[(嘧啶基氨基)丙烷基]-、N-[(吡啶基氨基)丙烷基]-和N-[(吡嗪基氨基)丙烷基]芳基甲酰胺专利
本专利技术涉及新型N-[(嘧啶基氨基)丙烷基]-、N-[(吡啶基氨基)丙烷基]-和N-[(吡嗪基氨基)丙烷基]芳基甲酰胺衍生物、用于制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途，特别是在治疗或预防与食欲肽亚型1受体相关的病况中的用途。专利技术背景食欲肽是下丘脑神经肽，其在调节许多生理行为如唤醒、觉醒、食欲、食物摄入、认知、动机行为、奖赏、情绪和压力中起重要作用。食欲肽A，也称为下丘泌素1，是由33个氨基酸组成的肽，而食欲肽B，也称为下丘泌素2，是由28个氨基酸组成的肽。两者均衍生自称为前食欲肽原的常见前体肽[Sakuraietal.,Cell,1998Feb20；92(4):573-85，和DeLeceaetal.,Proc.Nat.Acad.Sci.,1998Jan6；95(1):322-7)。食欲肽结合两个孤儿G蛋白偶联受体，即食欲肽受体1型(OX1R)和食欲肽受体2型(OX2R)，它们广泛分布于中枢神经系统和周围器官，例如肾上腺、性腺和肠道。食欲肽A主要与OX1R结合，而食欲肽B能够与OX1R和OX2R结合。食欲肽参与多种行为的调节，包括例如情绪和奖赏、认知、冲动控制的调节，自主神经内分泌功能、唤醒、警醒和睡眠-觉醒状态的调节(Muschampetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA2014Apr22；111(16):E1648-55；有关最新评论，请参见Sakurai,Nat.Rev.Neurosci.,2014；Nov；15(11):719-31；Chenetal.,Med.Res.Rev.,2015；Jan；35(1):152-97；Gotteretal.,Pharmacol.Rev.,2012,64:389-420等)。小分子对OX1R和OX2R的双重拮抗作用在治疗失眠方面具有临床疗效，为此，药物苏沃雷生[[(7R)-4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮]已获准销售(Kishietal.,PLoSOne,2015；10(8):e0136910)。双重食欲肽受体拮抗剂的睡眠诱导作用主要通过OX2R介导(Bonaventureetal.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,March2015,352,3,590-601)，而其它生理状态如情绪和奖赏、认知、冲动控制，自主神经内分泌功能、唤醒和警醒的调节则通过OX1R介导。由于其诱导睡眠的作用，OX1R和OX2R双重拮抗剂不适用于治疗与冲动控制缺陷相关的病症，例如在成瘾症(如物质使用障碍)、人格障碍(如边缘型人格障碍)、进食障碍(如暴食症)或注意力缺陷多动障碍中所见的病症。因此，期望提供一种OX1R选择性拮抗剂用于治疗冲动控制缺陷。多种结构类型的食欲肽受体拮抗剂综述于Roeckeretal.(J.Med.Chem.2015,59,504-530)。WO03/051872、WO2013/187466、WO2016/034882和Bioorganic&MedicinalChemistry2015,23,1260-1275描述食欲肽受体拮抗剂。专利技术详述本专利技术提供新型N-[(嘧啶基氨基)丙烷基]-、N-[(吡啶基氨基)丙烷基]-和N-[(吡嗪基氨基)丙烷基]芳基甲酰胺衍生物，其出乎意料的是强效的OX1R拮抗剂(测定A)，其进一步特征在于1)相对于OX2受体的选择性高(测定B)，2)在人肝微粒体中具有中等至高度的稳定性(测定C)，以及3)无或低MDCK(Madin-Darby犬肾)外排(测定D)。就以下关键药效和药代动力学参数的组合而言，本专利技术的化合物优于现有技术中公开的化合物：1)作为OX1R拮抗剂的功效，2)相对于OX2受体的选择性，3)人肝微粒体中的稳定性，以及4)MDCK外排。人肝微粒体中的稳定性是指在选择和/或设计具有良好药代动力学性质的药物时，化合物对生物转化的敏感性。许多药物的主要代谢部位是肝脏。人肝微粒体包含细胞色素P450(CYP)，因此代表了用于研究体外药物代谢的模型系统。人肝微粒体中的稳定性增强与多个优点相关，包括增加的生物利用度和更长的半衰期，这可使患者给药的频率越来越低。因此，人肝微粒体的增强的稳定性是用于药物的化合物的有利特性。MDCK测定提供有关化合物通过血脑屏障的潜力的信息。生长在可渗透滤膜支持物上的极化、汇合的MDCK-MDR1细胞单层跨膜的渗透性测量用作体外吸收模型：沿顶部至底部(AB)和底部至顶部(BA)的运输方向，测量跨MDCK-MDR1细胞单层的化合物的表观渗透系数(PE)(pH7.4、37℃)。AB渗透性(PEAB)表示药物从血液吸收到脑中，而BA渗透性(PEBA)药物通过被动渗透性以及由外排和摄取转运蛋白(在MDCK-MDR1细胞上表达，主要是由过度表达的人MDR1P-gp表达)介导的主动转运机制从脑回流到血液中。在两个运输方向上相同或相似的渗透性表示被动渗透，矢量渗透性指向其它主动运输机制。PEBA高于PEAB(PEBA/PEAB>5)表明MDR1P-gp介导的主动外排参与，这可能会损害实现足够的脑暴露的目标。因此，该测定为选择适用于进一步体内测试的化合物提供了有价值的支持。高渗透性不受血脑屏障外流的限制，这是对主要用于CNS药物的化合物的有利特性。本专利技术的化合物与WO2016/034882中的实施例91、84、40、73、46和14(最接近现有技术的化合物)结构上的不同在于，它们含有中心的N-乙基-(丙-2-基)氨基、N-环丙基甲基-(丙-2-基)氨基和N-(2-氟乙基)-(丙-2-基)氨基部分以代替N-甲基-[丁-2-基]氨基、N-乙基-[丁-2-基]氨基或N-甲基-[丙-2-基]氨基部分。这些结构差异出乎意料地导致了以下关键药效学和药代动力学参数的优异组合：1)作为OX1R拮抗剂的效力，2)相对于OX2受体的选择性，3)人肝微粒体中的稳定性，以及4)MDCK外排。由于本专利技术的化合物在OX1R上的高效力以及相对于OX2R的选择性，因此预期在体内模型中均为有效的，并且在功效和不良作用(如嗜睡或睡眠)之间具有足够的窗口。由于关键药效学和药代动力学参数(#1-4)的优异组合，预期本专利技术的化合物表现出足够的脑暴露能力，并具有中等至低的体内清除率，从而具有更长的作用时间和更高的耐受性。因此，本专利技术的化合物必然更适合人类使用。一般定义根据本文的公开内容和上下文，应当给本文未特别定义的术语赋予本领域技术人员将赋予它们的含义。立体化学：除非特别指出，否则在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应涵盖其互变异构体以及所有的立体、光学和几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物，其选自/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170731 EP 17183978.01.一种化合物，其选自
2.根据权利要求1所述的化合物，其为药学上可接受的盐的形式。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其用作药物。
【专利技术属性】
技术研发人员：D·里特，M·费拉拉，N·海涅，U·F·雷塞尔，R·利平斯基，S·朔伊雷尔，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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