一种唑代嘧啶衍生物、其药物组合物和在抗肿瘤中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种唑代嘧啶衍生物、其药物组合物和在抗肿瘤中的应用，涉及药物及化工领域。所述唑代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐具有通式(I)所示的结构。本发明专利技术公开了所述唑代嘧啶衍生物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药及其药物组合物制备治疗肿瘤的药物中的应用，通过抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶进而治疗肿瘤疾病，特别是用于治疗慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病和急性髓细胞白血病的治疗。

A derivative of zolylpyrimidine, its pharmaceutical composition and its application in antitumor

【技术实现步骤摘要】
一种唑代嘧啶衍生物、其药物组合物和在抗肿瘤中的应用
本专利技术涉及药物及化工领域，具体涉及一种唑代嘧啶衍生物、其药物组合物和在抗肿瘤中的应用。
技术介绍
蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase，PTKs)通过控制细胞的信号传导通路调节细胞的生长、分化、凋亡等一系列生理生化过程。受体型酪氨酸激酶是一类横跨细胞膜相对较大的激酶，其具有配体结合的胞外结构域、跨膜结构域和可以起到激酶作用的磷酸化特定酪氨酸残基并且由此影响细胞增殖的胞内结构域。在一般人类癌症中(如肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、淋巴瘤)已发现所述激酶的异常表达，因此蛋白酪氨酸激酶已成为抗肿瘤药物研究开发的重要靶点之一。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是一种胞浆蛋白，非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族，其表达于多数造血细胞，如B细胞、肥大细胞、巨核细胞等，但在T细胞、NK细胞和浆细胞中不表达。在BCR信号通路中，随着BCR的激活，BTK依赖Syk、Lyn活化，活化后的BTK可以进一步磷酸化PLCγ2，进而引起包括MAPK、NF-κB等下游信号的活化。BTK在B淋巴细胞的生成过程中起着不可替代的作用。BTK可以通过激活细胞周期正向调控因子和分化因子来控制B细胞的发育、分化，也能通过调节促凋亡和抗凋亡蛋白的表达来控制B细胞的存活和增殖，BTK依赖性通路的异常激活可能与多种肿瘤的发生和发展都存在着密切的关系。白血病是一种骨髓和外周血被造血干/祖细胞浸润的恶性血液肿瘤，主要表现为白血病细胞过度增殖，并多存在分化障碍，病态的幼稚细胞大量浸润骨髓和外周血，引起人体血液系统异常。目前国内外白血病的治疗以化疗为主，但是因其缺乏靶向性、特异性，且对正常细胞也具有一定的毒性作用，治疗的过程中患者经常会严重的毒副作用，治疗效果非常有限。因此，寻找高效、低毒、高选择性的靶向治疗药物是近年来该领域的研究热点之一，但相比于其他实体肿瘤，白血病相关的靶向药物的研究进展和临床应用都比较落后。慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种成人最常见的白血病。95％患者的该肿瘤来源于B淋巴细胞，仅有一小部分是由T淋巴细胞恶性转化而来，BTK的持续激活是CLL发展的一个先决条件。研究表明，急性髓细胞白血病(ALL)患者体内也存在BTK的高表达，并且包括HL-60在内的多种白血病细胞株均存在BTK的表达增高。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)依赖性通路的异常激活可能与血液恶性肿瘤在内多种恶性疾病的发生和发展都存在着密切关系，BTK小分子抑制剂对于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫失调疾病具有良好前景。CN102746305B公开了一种Btk抑制剂单独使用或者与其它治疗药联合使用以治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症的方法。在细胞测定中，该专利技术中的化合物4对Btk表现出显著的选择性。在抗IgM刺激的Ramos细胞中，化合物4抑制PLC-γ1的磷酸化，其IC50＝0.014μM，而在Btk上的酪氨酸551的Lyn和Syk依赖性磷酸化被更弱地抑制(IC50＞7.5μM)。因此，化合物4在细胞中的Btk和Lyn或Syk之间显示出＞500倍的选择性。CN101610676A公开了一种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，含有布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的口服药物依鲁替尼(Ibrutinib)已被批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和CLL。该药物具有优秀的靶向性和理想的治疗效果，被广泛的应用于包括AML在内的其他肿瘤治疗的研究。依鲁替尼(Ibrutinib)可以显著抑制AML细胞的增殖和迁移等功能。其他还有多种可口服的高选择性BTK抑制剂，如CC-292(AVL-292，US8563568，WO2014100748A1)，其IC50小于0.5nmol/L，与其他激酶相比，选择性提升了超国标1400倍。目前这些化合物或药物对对BTK激酶的抑制效果、抗肿瘤性能仍然有很大的提升空间。鉴于治疗癌症的迫切需要，本领域有必要开发新的效果更加良好的药物，有鉴于此，本专利技术目的是提供一种唑代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐及其药物组合物和应用，其对肿瘤的抑制作用更强，活性更高，且毒性更小。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供一种唑代嘧啶衍生物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药。本专利技术的另一目的在于提供包含上述化合物的医药制品或药物组合物。本专利技术的再一目的在于提供所述唑代嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、其药物组合物的应用。技术方案如下：一种如式(I)所述的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药：其中，R1选自H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；优选地，R1选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH2CH3或CH2CH2CH2CH2CH2CH3；更优选地，R1选自H、CH3或CH2CH3。R2选自H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；优选地，R2选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH2CH3或CH2CH2CH2CH2CH2CH3；更优选地，R2选自H、CH3或CH2CH3。R3选自卤素；优选地，R3选自F、Cl、Br或I；更优选地，R3选自F或Cl。在一些更具体的实施方案中，本专利技术所披露的化合物为式(I-1)-式(I-5)中的一种：所述的式(I-1)-式(I-5)的化合物制备方法为：其中，合成路线a-d所用试剂及条件分别为：a：丙烯酰氯，NaHCO3，CH3CN，25℃，0.5小时。b：Fe-NH4Cl，MeOH-H2O，70℃，2小时。c中间体7，DIPEA，1，4-二氧六环，60℃，2小时；优选为60℃，2小时。d三氟乙酸，中间体3，2-BuOH，100℃，12小时；优选为100℃，12小时。如式(1)及式(I-1)-式(I-5)所示结构化合物为唑代嘧啶衍生物，本专利技术抗肿瘤活性筛选显示，此类化合物具有较强的抑制白血病细胞(Ramos、Raji、NAMALWA、HL60和U937)增殖能力，部分化合物显示出比依鲁替尼(Ibrutinib)更加优良的抗BTK活性。作为一类结构新颖的分子，本专利技术中的化合物具有开发成新型高效BTK抑制剂的潜力，对治疗相关的恶性肿瘤疾病尤其是慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病和急性髓细胞白血病有较大的应用价值。另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，包括有效剂量的如本专利技术式(I)所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药，及药用载体。在一些优选地实施方案中，所述的药物组本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)所述的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药:/n

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所述的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药:



其中，
R1选自H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R2选自H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
R3选自卤素。


2.根据权利要求1所述的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药，其特征在于，R1选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH2CH3或CH2CH2CH2CH2CH2CH3；R2选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH2CH3或CH2CH2CH2CH2CH2CH3；R3选自F、Cl、Br或I。


3.根据权利要求1所述的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化合物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或者前药，其特征在于，R1选自H、CH3或CH2CH3；R2选自H、CH3或CH2CH3；R3选自F或Cl。


4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自式(...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖诚，李思，马晓东，陈立学，郑旭，王长远，
申请(专利权)人：宜春市人民医院，大连医科大学，
类型：发明
国别省市：江西;36