TAK1抑制剂NG25及其衍生物在制备肌营养不良症药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了TAK1抑制剂NG 25及其衍生物在制备肌营养不良症药物中的应用，NG 25能够减轻骨骼肌炎症、纤维化，促进肌再生以增加骨骼肌的抓力，最终改善肌营养不良症引起的肌无力和/或肌萎缩。NG 25是一种人工合成的小分子2型TAK1抑制剂，其能够结合到目标激酶的ATP位点上，从而达到抑制TAK1活性的作用。抑制TAK1的活性可能抑制炎症反应及纤维化的过程。NG 25最大的优势在于容易合成获得，并且价格较低廉。

Application of ng25 and its derivatives, an inhibitor of TAK1, in the preparation of muscular dystrophy drugs

【技术实现步骤摘要】
TAK1抑制剂NG25及其衍生物在制备肌营养不良症药物中的应用
本专利技术涉及抑制剂在制备药物中的应用，具体涉及一种TAK1抑制剂NG25及其衍生物在制备肌营养不良症药物中的应用。
技术介绍
肌营养不良症是一种常见的遗传性骨骼肌疾病，表现为进行性的肌肉萎缩和肌无力。根据临床表现又主要分为杜氏肌营养不良症，即Duchennemusculardystrophy,DMD和贝氏肌营养不良症，即Beckermusculardystrophy,BMD。研究显示，杜氏肌营养不良症和贝氏肌营养不良症主要是由于人体Xp21染色体上蛋白基因突变，编码抗肌萎缩蛋白dystrophin的DMD基因突变所致的遗传性肌营养不良，两者均是横纹肌的变性疾病。DMD患者是由于DMD基因的突变导致dystrophin蛋白的完全缺失；而BMD患者是由于部分类型的DMD基因突变，导致dystrophin蛋白截短但仍具有部分功能。杜氏肌营养不良症是一种严重的神经肌肉遗传性疾病，是抗肌萎缩蛋白dystrophin基因发生突变所致，属于进行性肌营养不良症常见类型。抗肌萎缩蛋白是用于在肌收缩时保护肌纤维膜的一种结构蛋白，其缺失引起肌纤维细胞渗透性改变，NADPH氧化酶激活，ROS增多，炎症激活，使骨骼肌功能紊乱和多种信号通路的变化，导致严重的进行性肌萎缩。显微镜下可以看到DMD患者骨骼肌纤维数量明显变少，能观察到大的纤维坏死和小群变性肌纤维；苏木精-伊红，即HE染色能看到明显的炎性细胞浸润，ATP酶染色能观察到DMD组织中肌纤维大小不一，肌纤维圆形化。DMD临床患者表现为独立行走较迟，易跌倒，上楼、下蹲站起困难，逐渐出现步态异常，举臂无力，约l/3患儿智力低下。通常6岁左右出现行走困难，骨盆带近端肌尤其无力，由于盆带肌肉无力而呈典型的鸭步，肩带肌肉萎缩无力造成翼状肩胛或游离肩，而腹肌和髂腰肌萎缩无力。贝氏肌营养不良症患者由于仍有部分dystrophin蛋白表达，因此其发病较杜氏肌营养不良症患者轻。该病发病率约为：男婴1/3500，女性为致病基因的携带者。中国内地患者及携带者总数近10万人，包含贝氏肌营养不良症。患儿普遍在2-3岁阶段发病，骨骼肌进行性萎缩，在12岁前丧失行走能力，最终因心肺功能衰竭在20至30岁期间死亡。DMD作为一种基因突变导致的遗传性疾病，基因治疗也许是最终治疗DMD的有效方法。但是，截止到目前基因治疗手段仍处于研究阶段，激素联合护理仍是治疗DMD的一线手段。激素治疗虽然有一定效果但是给患者带来一系列不良反应，包括：胃肠道反应、肥胖等。所以急需要找到激素以外的药物来治疗DMD患者肌肉组织中的炎症，氧化应激和纤维化。这方面的药物全世界的研究者也在研究当中，但是至今仍没有一种药物能用于临床治疗DMD。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术的第一目的在于提供一种TAK1抑制剂NG25在制备肌营养不良症药物中的应用；本专利技术的第二目的在于一种TAK1抑制剂NG25衍生物在制备肌营养不良症药物中的应用。技术方案：本专利技术公开一种TAK1抑制剂NG25在制备肌营养不良症药物中的应用。优选地，所述肌营养不良症为引起的肌无力或/和肌萎缩的肌营养不良症。进一步地，引发所述肌营养不良症的诱因及特征包括：1)TAK1过表达；2)骨骼肌纤维化；3)骨骼肌炎症。本专利技术还提供一种TAK1抑制剂NG25衍生物在制备肌营养不良症药物中的应用，其中，所述肌营养不良症为引起的肌无力或/和肌萎缩的肌营养不良症。优选地，所述TAK1抑制剂NG25衍生物为NG25的可药用盐。优选地，引发所述肌营养不良症的诱因及特征包括：1)TAK1过表达；2)骨骼肌纤维化；3)骨骼肌炎症。优选地，所述肌营养不良症为杜氏肌营养不良症或贝氏肌营养不良症中的一种或两种。有益效果：NG25能够减轻骨骼肌炎症、纤维化，促进肌再生以增加骨骼肌的抓力，最终改善肌营养不良症引起的肌无力和/或肌萎缩。NG25是一种人工合成的小分子2型TAK1抑制剂，其能够结合到目标激酶的ATP位点上，从而达到抑制TAK1活性的作用。抑制TAK1的活性可能抑制炎症反应及纤维化的过程。NG25最大的优势在于容易合成获得，并且价格较低廉。附图说明图1为TAK1抑制剂NG25的化学结构式；图2为5-6周龄不同处理组mdx小鼠步态实验结果图；其中A为正常组；B为DND模型组；C为NG25治疗组；图3为5-6周龄不同处理组mdx小鼠骨骼肌苏木精-伊红，即HE染色结果图；其中A为正常组；B为DND模型组；C为NG25治疗组；图4为5-6周龄不同处理组mdx小鼠骨骼肌免疫荧光黏连蛋白，即Fibronectin染色，其中，A为正常组；B为DND模型组；C为NG25治疗组；图5为5-6周龄不同处理组mdx小鼠骨骼肌免疫荧光肌纤维重链，即MHC染色，其中A为正常组；B为DND模型组；C为NG25治疗组。具体实施方式下面将对本专利技术的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。mdx小鼠是DMD基因缺陷，导致dystrophin蛋白缺失的一种公认用于研究杜氏/贝氏肌营养不良的模型鼠。mdx小鼠与野生对照组相比，肌肉的组织形态异常，肌肉退化的标志物-血清中的肌酸激酶和乳酸脱氢酶水平升高，肌肉组织中大量巨噬细胞聚集，并且伴随纤维化和坏死的发生。本专利技术所用实验动物为mdx转基因小鼠命名为(C57BL/10ScSnJNju-DmdDMD/Nju)和C57BL/10ScSnJNju小鼠，均购自南京大学南京生物医药研究院。本专利技术中的药物为NG25，是TAK1抑制剂，其结构式如图1所示，购买于Sigma生命科技有限公司。实施例1NG25治疗3-4周龄的mdx小鼠肌无力和肌萎缩的药效学评价，具体方法如下：购买mdx小鼠18只，3-4周龄，雄性；以及同周龄的C57BL/10ScSnJNju正常雄性小鼠9只，为正常组，即n＝9，mdx小鼠按体重随机分为2组，分别命名为DMD模型组，即n＝9，和NG25治疗组，NG25治疗组给药剂量为30μmol/天/只，n＝9。具体分组及给药方式如表1所示：表1实验小鼠具体分组及给药剂量和给药方式每天上午9时至10时给药，并观察与记录所有动物状态。肌抓力测定：给药第14天进行小鼠前肢抓力测定，采用济南益延科技发展有限公司生产的型号为YLS-13A的肌抓力测定仪测定各组小鼠前肢最大肌抓力，每只测3次取平均值，结果如表2所示。表2mdx小鼠肌抓力统计结果分组正常组DMD模型组NG25治疗组肌抓力(g)73.9±11.042.8±5.4*64.2±7.4#*P<0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种TAK1抑制剂NG 25在制备肌营养不良症药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.一种TAK1抑制剂NG25在制备肌营养不良症药物中的应用。


2.根据权利要求2所述的TAK1抑制剂NG25在制备肌营养不良症药物中的应用，其特征在于：所述肌营养不良症为引起的肌无力或/和肌萎缩的肌营养不良症。


3.根据权利要求2所述的TAK1抑制剂NG25在制备肌营养不良症药物中的应用，其特征在于，引发所述肌营养不良症的诱因及特征包括：
1)TAK1过表达；
2)骨骼肌纤维化；
3)骨骼肌炎症。


4.一种TAK1抑制剂NG25衍生物在制备肌营养不良症药物中的应用，其特征在于：所述肌营养不良症...

【专利技术属性】
技术研发人员：江振洲，徐登球，张陆勇，李思佳，俞沁玮，李春杰，黄小菲，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32