7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉7‑位取代吡咯[2,1‑f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途。该类化合物显示较好的PI3K抑制活性，能有效地抑制PI3K激酶活性，并且由于7‑位基团的引入，生物利用度等药代动力学性质有较大提高和改善；此外，本发明专利技术中的化合物表现出了对PI3Kδ不可预期的高选择性和强抑制活性，因此这些化合物能用来治疗与PI3K通道相关的疾病，尤其是用来抗癌或者治疗肿瘤、白血病及自身免疫性疾病。经过进一步的优化和筛选后，有望研发成为新型的抗肿瘤药物。

7-substituted pyrrolidotriazine compounds or their pharmaceutically available salts, and their preparation methods and uses

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学领域，特别是涉及7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途。
技术介绍
PI3K-Akt-mTOR信号通路是传递来自于受体酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体信号的主要通路之一，在多种细胞功能中扮演着重要的角色。近年来的研究发现，在多种人类肿瘤中，PI3K-Akt-mTOR信号通路中的多个关键节点蛋白因编码基因存在突变或扩增而过度激活[Vivancod等人，Nat Rev Cancer 2(2002)，第489-501页]。其中PI3K作为联系细胞外信号与细胞应答效应的桥梁分子，是调节细胞生长、代谢和存活的关键因子，其过度激活与人类多种肿瘤的发生密切相关[Sabbah等人，Curr Med Chem 18(2011)，第5528-5544页]。PI3K属于细胞内的磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶活性以及丝/苏氨酸激酶活性。根据基因系列同源性、底物特异性及功能不同，PI3K超家族主要分为三类：I型、II型、III型[Engelman等人，Nat Rev Genet 7(2006)，第606-619页]。I型PI3K是到目前为止研究最为广泛的一类，该类PI3K又可分为PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ，PI3Kγ四个亚型。I型PI3K是由一个110kDa的催化亚基和一个85kDa的调节亚基构成的异二聚体酶。由于调节亚基和激活机理的不同，这四个亚型又可以归为两类：Class IA,Class IB。其中PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ属于Class IA，由受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTKs)激活；而PI3Kγ属于Class IB，由G-蛋白偶联受体激活。I型PI3K可以将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯(phosphatidylinositol-4,5-phosphate,PIP2)的3位磷酸化，生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯(phosphatidylinositol-3,4,5-phosphate,PIP3)。PIP3作为重要的第二信使，可以结合并激活多种细胞内的靶蛋白(如AKT和PDK1)，形成一个信号级联复合物，最终调节细胞的增殖、分化、存活和迁移等。II、III型PI3K与I型PI3K的激酶区具有高度的同源性并且拥有相似的磷酸化功能，但其具体的生理作用知之甚少。II型PI3K为单体结构，缺少调节亚基，分为PI3KC2α，PI3KC2β，PI3KC2γ三个亚型；主要参与细胞内物质的运输，细胞存活和膜受体蛋白的内化过程。III型PI3K，只有一种亚型即Vps34(vacuole protein sorting defective 34)，其关于胞吞作用和高尔基体的囊泡的运输功能已经广为人知[Backer，Biochem J 410(2008)，第1-17页]。近年的研究表明Vps34在细胞自噬过程中扮演了重要角色[Ma等人，Cell Res 24(2014)，第912-924页]。目前，已经有数十个PI3K抑制剂处于临床研究阶段，它们大致可分为三类：非选择性PI3K抑制剂，I型PI3K选择性抑制剂和亚型选择性I型PI3K抑制剂。从现有的临床数据分析来看，虽然非选择性的PI3K抑制剂最早进入临床研究，但由于剂量限制性和毒性进展较慢。亚型选择性PI3K抑制剂进展最快，尤其是PI3Kδ抑制剂，其中首个上市的PI3K抑制剂Idelalisib就是PI3Kδ抑制剂，另一个γ/δ选择性抑制剂Duvelisib已经处于III期临床[Winkler等人，Chem Biol 20(2013)，第1362-1372页]。在Class IA的催化亚基中，PI3Kδ的催化亚基p110δ不同于广泛表达于全身各组织的P110α和P110β，主要在免疫系统中选择性高表达，如B细胞、T细胞等，与血液恶性肿瘤和炎症、免疫等疾病密切相关[Fruman等人，N Engl J Med 370(2014)，第1061-1062页]。Idelalisib正是作为治疗复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤三种血液瘤的药物被美国的FDA批准上市。这彰显了PI3Kδ抑制剂在血液恶性肿瘤治疗中的重大意义。目前针对PI3Kδ的抑制剂的骨架大都集中在Idelalisib母核类似物上，例如US20140121224A1。而相比之下，以三嗪为母核的化合物就已有的数据来看，较Idelalisib毒性明显降低。另一类研究较多的结构是噻吩并嘧啶母核，其代表化合物是PI3K泛抑制剂GDC-0941[Folkes等人，J Med Chem 51(2008)，第5522-5532页]。这类化合物虽然也有PI3Kδ选择性的报道[Murray等人，J Med Chem 55(2012)，第7686-7695页]，但是其母核与吡咯并三嗪性质差异很大。而基于吡咯并三嗪为母核的PI3K抑制剂报到目前只有少数几例，例如CN102675323A，并且至今未有关于PI3Kδ抑制活性的报道。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的是提供一种通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐：其中，R1为卤素，或未取代或被至少一个取代基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基，所述取代基为卤素；R2为-C(OH)R5R6、-COC1-6烷基、-CN、未取代或被至少一个取代基取代的如下基团：C1-6烷基、-CH2NH-C1-6烷基、-CH2N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-CH2-(含1-2杂原子及3-6碳原子的饱和杂环基)、-CH2-(含1-2杂原子及3-6碳原子的饱和杂环基)-(含1-2杂原子及3-6碳原子的饱和杂环基)、-CH2-(含1-2杂原子及4-12碳原子的饱和螺环基)、-CH2-(含1-2杂原子及3-12碳原子的饱和桥环基)-(含1-2杂原子及3-6碳原子的饱和杂环基)，或-CH2-(含1-2杂原子及3-12碳原子的饱和桥环基)，所述取代基为卤素、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-O-C1-4烷基、-CN、-COOH、-CHO、-NHS(O)2-C1-4烷基、-N(C1-4烷基)C(C1-4烷基)(C1-4烷基)-CONH2、＝O、-OH、-S(O)2N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-S-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-CO-C3-6环烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、C3-6环烷基、-C1-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、未取代或被至少一个甲基取代的C1-4烷基-O-C1-4烷基、未取本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170623 CN 2017104934112一种通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐：



其中，
R
1为卤素，或未取代或被至少一个取代基取代的C
1-6烷基或C
3-8环烷基，所述取代基为卤素；

R
2为-C(OH)R
5R
6、-COC
1-6烷基、-CN、未取代或被至少一个取代基取代的如下基团：C
1-6烷基、-CH
2NH-C
1-6烷基、-CH
2N(C
1-6烷基)(C
1-6烷基)、-CH
2-(含1-2杂原子及3-6碳原子的饱和杂环基)、-CH
2-(含1-2杂原子及3-6碳原子的饱和杂环基)-(含1-2杂原子及3-6碳原子的饱和杂环基)、-CH
2-(含1-2杂原子及4-12碳原子的饱和螺环基)、-CH
2-(含1-2杂原子及3-12碳原子的饱和桥环基)-(含1-2杂原子及3-6碳原子的饱和杂环基)，或-CH
2-(含1-2杂原子及3-12碳原子的饱和桥环基)，所述取代基为卤素、-N(C
1-4烷基)(C
1-4烷基)、-O-C
1-4烷基、-CN、-COOH、-CHO、-NHS(O)
2-C
1-4烷基、-N(C
1-4烷基)C(C
1-4烷基)(C
1-4烷基)-CONH
2、＝O、-OH、-S(O)
2N(C
1-4烷基)(C
1-4烷基)、-S-C
1-4烷基、-S(O)
2-C
1-4烷基、-CO-C
3-6环烷基、氧杂环丁烷基、吗啉基、C
3-6环烷基、-C
1-4烷基-N(C
1-4烷基)(C
1-4烷基)、未取代或被至少一个甲基取代的C
1-4烷基-O-C
1-4烷基、未取代或被至少一个甲基取代的-CONH
2、未取代或被至少一个甲基取代的C
1-4烷基-CONH
2、未取代或被至少一个甲基取代的-COO-C
1-4烷基、未取代或被至少一个甲基取代的-NH
2、未取代或被至少一个甲基取代的-NHCO-C
1-4烷基、未取代或被至少一个取代基A取代的-CO-C
1-4烷基，所述取代基A为羟基或甲基，或者未取代或被至少一个取代基B取代的C
1-4烷基，所述取代基B为-NH
2、-OCH
3、-CONH
2、-OH或-CF
3；

所述R
2中，所述杂原子选自N、O和S中的至少一种，

所述R
5和R
6各自独立地为氢或C
1-6烷基；

R
3为
其中R
7，R
8，R
9，R
10各自独立地为氢或未取代或被至少一个取代基取代的C
1-6烷基，所述取代基为卤素或羟基；

R
4为-NH
2、-NHCONHR
11或-NHCO
2R
12，其中R
11和R
12各自独立地为未取代或被至少一个取代基取代的C
1-6烷基、C
3-8环烷基或苯基，所述取代基选自卤素和-C(O)OR
13中的至少一种，其中R
13为未取代或被至少一个取代基取代的C
1-6烷基，所述R
13中的所述取代基为卤素。



根据权利要求1所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，其特征在于，所述R
1为卤素，或未取代或被至少一个取代基取代的C
1-4烷基或C
3-6环烷基。



根据权利要求2所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，其特征在于，所述R
1为-Cl、-F、甲烷基、三氟甲烷基或二氟甲烷基。



根据权利要求1所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，其特征在于，所述R
2为-C(OH)R
5R
6、-COC
1-4烷基、-CN、未取代或被至少一个取代基取代的如下基团：C
1-4烷基、-CH
2NH-C
1-4烷基、-CH
2N(C
1-4烷基)(C
1-4烷基)、-X-(含1-2杂原子的饱和四至六元杂环基)、-X-(含1-2杂原子的饱和四至六元杂环基)-(含1-2杂原子的饱和四至六元杂环基)、-X-(含1-2杂原子及4-8碳原子的饱和二环螺环基)、-X-(含1-2杂原子及3-8碳原子的饱和二环桥环基)-(含1-2杂原子的饱和四至六元杂环基)，或-X-(含1-2杂原子及3-8碳原子的饱和二环桥环基)，其中X为CH
2，所述杂环基、螺环基和桥环基以N原子与X相连，所述R
5和R
6各自独立地为氢或C
1-4烷基。



根据权利要求4所述的通式I表示的7-位取代吡咯[2,1-f][1,2,4]并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，其特征在于，所述R
2中的所述取代基为-F、-Cl、-Br、-I、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2CH(CH
3)
2、-CH
2NH
2、-CH
2N(CH
3)
2、-CH
...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨春皓，蒙凌华，向皞月，李京，张希，王祥，谭村，贺茜，丁健，陈奕，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31