一种PDE9A抑制剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种PDE9A抑制剂的制备方法，该制备方法以2,4,6‑三氯‑5‑嘧啶甲醛溶为起始物料，在碱存在下与取代肼盐酸盐缩合闭环，然后进行水解反应，再与手性胺反应，重结晶纯化，得到1,6‑二取代‑1,5‑二氢吡唑并[3,4]‑嘧啶‑2‑酮。本发明专利技术采用所选用的起始原料价廉易得，反应条件温和，工艺操作简单，工艺产生的三废少，易于实现工业化生产。

A preparation method of pde9a inhibitor

【技术实现步骤摘要】
一种PDE9A抑制剂的制备方法
本专利技术属于药物合成工艺
，具体涉及一种PDE9A抑制剂的合成工艺。
技术介绍
磷酸二酯酶(PDEs)能选择性地降解人体内的第二信使环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)。迄今已报道的PDE有11个家族，其中PDEIX能高特异性地水解cGMP(J.Bio.Chem.1998,273(25)；15559-15564)。PDEIX抑制剂能抑制PDEIX对cGMP的酶解作用，使cGMP的水平提高。有研究表明，cGMP对人的认知能力的提高起到重要的作用。因此PDEIX成为改善注意力、认知能力、学习和记忆力的新一代靶点。中国专利CN102786525专利技术了一类新型PDEIX抑制剂，N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物结构式见式(I)，其对PDE9具有高选择性，IC50最高可达15.0nm。但该专利文献报道的此类化合物的合成方法具有以下缺点：(1)需要低温(-78℃)，实验室通常采用液氮冷却，需要特殊设备，产业化条件不易达到，能耗大；(2)需要封管反应，在大规模生产过程易产生较高的压力，存在安全风险；(3)需要柱层析分离，产品收率低，周期长，产生大量的固体废料，环保压力大。由于存在上述的条件限制，因此该方法只能适合于在实验室制备克级规模的样品，无法实现产业化的放大工业生产。式(I)、N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物
技术实现思路
：本专利技术的目的是提供一种N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物的制备新方法，该方法具有试剂环保、条件温和、成本低廉的特点，可满足工业化大生产的要求。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的。本专利技术的方法包括以下步骤：步骤S1：-15～0℃反应温度下，2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛(SM1)与起始物料肼类化合物(SM2)溶于有机溶剂中，在有机碱存在下反应，得到为1,4-二氯-1-取代-吡唑并[3,4-d]嘧啶的化合物A；步骤S2：40～60℃反应温度下，将步骤S1反应所得化合物A溶于有机溶剂中，在无机碱存在下反应，得到为6-氯-1-取代-1,5-二氢吡唑并[3,4]-嘧啶-2-酮的化合物B；步骤S3：80～120℃反应温度下，将步骤S2反应所得物B溶于有机溶剂中，在有机碱存在下，与α-苯乙胺类化合物(SM3)反应6-20小时，得到为N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类的化合物C。本专利技术制备N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物的工艺路线如下：其中，R1选自异丙基、环戊基、环己基、异丁基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、邻氯苯基、吡啶-2-苯基；R2选自氢、氯。本专利技术的制备方法分为三个步骤，每个步骤的制备过程详述如下。一、步骤S1的过程以2,4,6-三氯嘧啶甲醛和SM2为起始物料，以有机碱作为反应的促进剂，在有机溶剂中，在-15℃～0℃反应，反应完毕过滤即得到化合物A，无需减压蒸馏，柱层析纯化等操作；此反应温度条件，产业化采用常规的冰盐水冷却系统即可达到，无需特殊冷却装置。在步骤S1中所述有机溶剂为质子极性溶剂，选自为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种的任意比例混合；所述的有机碱为含有1-9个碳原子的脂肪胺，选自三乙胺、二乙胺。在步骤S1中所述2,4,6-三氯嘧啶甲醛、SM2和有机碱的比例为1:1～1.2:2～2.5；所述2,4,6-三氯嘧啶甲醛的浓度为0.05-1.0mol/L。步骤S1中的反应式如下。二、步骤S2的过程将化合物A溶于有机溶剂中，滴加无机碱水溶液，加热40～60℃反应；抽滤，滤液调节PH值至5.0，过滤，滤饼用有机溶剂打浆得化合物B。在步骤S2中所述有机溶剂为非质子极性溶剂，选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种的任意比例混合。在步骤S2中所述无机碱为碱金属的氢氧化物，选自NaOH、KOH、CsOH的一种或多种。所用无机碱浓度为0.2-2摩尔每升，用量为1,4-二氯-1-取代-吡唑并[3,4-d]嘧啶摩尔数的1-15倍。在步骤S2中所述调节PH值用酸为甲酸、乙酸或稀盐酸。在步骤S2中所述打浆所用的有机溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈。在步骤S2中的化合物A在反应溶剂中的浓度为0.05-1.0mol/L；无机碱水溶液的浓度为0.2-2mol/L。步骤S2中的反应式如下。三、步骤S3的过程将化合物B溶于有机溶剂中，加入SM3，再滴加有机碱，加热至80℃-120℃，反应6-20小时，过滤，滤液旋干。将所得固体用水及乙酸乙酯溶解，调节PH至6-7，萃取。有机相加入无水硫酸钠干燥、过滤，加入活性炭搅拌脱色、过滤，减压蒸馏除去溶剂，重结晶，得目标化合物C。在步骤S3中所述的有机溶剂为非质子溶剂，选自甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环中的一种或多种的任意比例混合。在步骤S3中所述有机碱为含有1-15个碳原子的脂肪胺或含有4-15个碳原子的芳香胺。其中含有1-15个碳原子的脂肪胺选自三乙胺或二异丙基乙基胺；含有4-15个碳原子的芳香胺为吡啶。在步骤S3中化合物B在非质子溶剂中的浓度为0.05-1.0mol/L。步骤S3中的反应式如下。更为具体地，本专利技术制备方法的步骤为：步骤S1：-15～0℃温度下，将2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛溶于有机溶剂中，滴加SM2在极性溶剂中的溶液，再滴加三乙胺溶液，搅拌后析出固体，过滤，水洗得到化合物A；步骤S2：将步骤S1中所得化合物A溶于有机溶剂中，滴加无机碱水溶液，加热至40～60℃反应后，调节PH至5.0，过滤，固体用有机溶剂打浆，得化合物B；步骤S3：将步骤S2中所得化合物B溶于非质子溶剂中，加入SM3，再滴加有机碱，加热至温度为80℃-120℃，反应6-20小时，降温减压旋干，用乙酸乙酯和水溶解，调节PH至中性，有机相用活性炭脱色、无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，重结晶得到化合物C。相对于现有制备方法，本专利技术的制备方法具有成本低、反应条件温和、后处理简单、易于放大生产的优点。对比专利CN102786525方法中所要求的-78℃的深冷反应条件，本专利技术的制备方法采用-15～0℃反应温度，生产上采用常规的冷媒系统即可实现，无需特殊设备装置，减少硬件投入。本专利技术的制备方法中步骤S1、S2反应产物通过浆洗，步骤S3反应产物通过重结晶，纯度即可达到要求。其后处理简单，无需柱层析纯化，生产流程操作少，生产周期缩短，生产成本低，并且大大减少固体废料的排放，减轻环保压力。具体实施方式：以下是对本专利技术的进一步说明，而不是对本专利技术的限制：实施例1：化合物A1的合成将2,4,6-三氯嘧啶甲醛(100g，473mmol)溶于750mL甲醇，降温至-10℃左右,搅拌，将环己基肼盐酸盐(56.7g，497mmol)溶于250本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种PDE9A抑制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：/n步骤S1：-15～0℃反应温度下，2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛(SM1)与起始物料肼类化合物(SM2)溶于有机溶剂中，在有机碱存在下反应，得到为1,4-二氯-1-取代-吡唑并[3,4-d]嘧啶的化合物A；/n步骤S2：40～60℃反应温度下，将步骤S1反应所得化合物A溶于有机溶剂中，在无机碱存在下反应，得到为6-氯-1-取代-1,5-二氢吡唑并[3,4]-嘧啶-2-酮的化合物B；/n步骤S3：80～120℃反应温度下，将步骤S2反应所得物B溶于有机溶剂中，在有机碱存在下，与α-苯乙胺类化合物(SM3)反应6-20小时，得到为N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类的化合物C；/n所述的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物的反应式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种PDE9A抑制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤S1：-15～0℃反应温度下，2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛(SM1)与起始物料肼类化合物(SM2)溶于有机溶剂中，在有机碱存在下反应，得到为1,4-二氯-1-取代-吡唑并[3,4-d]嘧啶的化合物A；
步骤S2：40～60℃反应温度下，将步骤S1反应所得化合物A溶于有机溶剂中，在无机碱存在下反应，得到为6-氯-1-取代-1,5-二氢吡唑并[3,4]-嘧啶-2-酮的化合物B；
步骤S3：80～120℃反应温度下，将步骤S2反应所得物B溶于有机溶剂中，在有机碱存在下，与α-苯乙胺类化合物(SM3)反应6-20小时，得到为N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类的化合物C；
所述的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物的反应式为：



其中，R1选自异丙基、环戊基、环己基、异丁基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、邻氯苯基、吡啶-2-苯基；
R2选自氢、氯。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤S1中所述有机溶剂为质子极性溶剂，所述的有机碱为含有1-9个碳原子的脂肪胺。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤S2中所述有机溶剂为非质子极性溶剂，所述无机碱为碱金属的氢氧化物。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤S3中所述的有机溶剂为非质子溶剂；步骤S3中所述有机碱为含有1-15个碳原子的脂肪胺或含有4-15个碳原子的芳香胺。


5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤S1中所述的质子极性溶剂选自为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种的任意比例混合，所述含有1-9个碳原子的脂肪...

【专利技术属性】
技术研发人员：王健松，赵家冀，钱日彬，叶海鸿，鲍颖霞，杨放，张容华，裴泽建，
申请(专利权)人：广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂，
类型：发明
国别省市：广东;44