一种制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法。所述原料化合物的结构如式Ⅰ所示，制备过程包括：S1.以D‑谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛为原料，在酸性条件下，pH为1～5，加热反应，生成式Ⅱ所示曼尼希碱；S2.式Ⅱ所示曼尼希碱与肌氨酸经酰胺、胺解反应生成式Ⅲ化合物；S3.式Ⅲ化合物在催化剂和氧化剂存在的酸性条件下，加热回流反应，即可生成式Ⅰ所述原料化合物。本发明专利技术所述制备方法不仅步骤较少，仅需要三步反应即可制备得到目标产物；且每一步反应的产率较高，均高于68％以上，相较于现有的制备方法，具有快速、简便和高产率的优点，便于实际在工厂中大规模化高产率生产。

A preparation method of raw material compounds for the preparation of non important impurities in tadalara

【技术实现步骤摘要】
一种制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法
本专利技术涉及他达拉非重要杂质相关化合物合成
，更具体地，涉及一种制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法。
技术介绍
他达拉非(Tadalafil)，是一种环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶V(PDE5)选择性可逆抑制剂，其由ICOS和礼来公司共同研发，2003年经FDA批准在美国上市，做为治疗男性勃起功能障碍(ED)的药物。他达拉非起效迅速，药效持续时间长，是目前四种抗ED药物中唯一不受高脂饮食和酒精摄入影响的药物。除ED适应症外，他达拉非还先后获批用于肺动脉高压(PAH)和良性前列腺增生(BPH)。2013年他达拉非全球销售额达到21.6亿美元，是典型的重磅炸弹级药物。其于2005年5月批准在我国上市。欧洲药典EP8.0收录了他达拉非的A、B、C、D、E、F、G、H、I九种相关物质，并规定相应的质量标准，由于杂质的含量对药品的安全性和有效性具有重要影响。药监部门对其越来越重视。对药品杂质细致充分的研究已成为目前药品生产研发的必然要求，因此，有必要对杂质合成方法进行改进，快速高效地得到杂质对照品尤为重要。专利CN107698606A公开了他达拉非杂质F的合成路线，其中化合物Ⅴ是一种重要中间体，既能用于合成杂质F，又能用于合成杂质G，对杂质的合成具有重要意义，其反应过程如下：但是上述合成过程路线较长，收率较低，五步反应中有四步反应收率均低于56％。上述化合物Ⅴ是制备杂质F和G的重要原料，为更好的制备杂质F和G，有必要对上述化合物Ⅴ的制备进行优化和改善。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对他达那非相关杂质F和G的制备原料的制备方法较为复杂、且产率低下的缺点和不足，提供一种新的制备方法。所述制备方法不仅步骤较少，且每一步反应的产率较高，相较于现有的制备方法，具有快速、简便和高产率的优点。本专利技术的上述目的是通过以下方案予以实现的：一种制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法，所述原料化合物的结构如式Ⅰ所示；制备过程包括：S1.以D-谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛为原料，在酸性条件下，pH为1～5，加热反应，生成式Ⅱ所示曼尼希碱；S2.式Ⅱ所示曼尼希碱与肌氨酸经酰胺、胺解反应生成式Ⅲ化合物；S3.式Ⅲ化合物在催化剂和氧化剂存在的酸性条件下，加热回流反应，即可生成式Ⅰ所述原料化合物；上述反应的机理为：由D-谷氨酸二甲酯盐酸盐提供氨基和含α-H的酯基，在酸性条件下与胡椒醛中的醛基反应生成曼尼希碱(化合物Ⅱ)；再与肌氨酸经酰胺和胺解反应生成化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在催化剂和氧化剂的氧化下，高温脱羧，生成的羟基自由基氧化生成酮，即可得到化合物Ⅰ。其中，步骤S1的曼尼希碱生成反应中，在酸性条件下，D-谷氨酸二甲酯盐酸盐与胡椒醛形成亚胺化合物，进而形成亚胺正离子，亚胺正离子进攻D-谷氨酸二甲酯盐酸盐酯基的α-H，形成曼尼希碱，酸性太强，容易产生烯的副产物，酸性太弱，不利于产生亚胺正离子，从而影响曼尼希碱的形成。在步骤S3的氧化反应中，催化剂的存在，有利于氧化剂形成羟基自由基，高温下有利于化合物脱羧，从而生成有利于氧化反应的进行。优选地，步骤S1中，所述酸性条件的pH为2～5。更优选地，步骤S1中，所述酸性条件的pH为3～4。优选地，步骤S1中，所述D-谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛的摩尔比例为1:1～1:3；更优选地，所述D-谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛的摩尔比例为1:1～1:2；最优选地，所述D-谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛的摩尔比例为1:1.2。优选地，步骤S1中，反应温度为25～65℃；更优选地，反应温度为45～55℃；最优选地，反应温度为55℃。优选地，步骤S1的反应在无水乙醇中进行；待反应结束后，静置，即可析粗品；然后将粗品溶于热乙醇中，再加入清水；最后在0～2℃条件下静置，即可析出固体；再将固体采用乙醇重结晶，即可得到式Ⅱ所示曼尼希碱。优选地，步骤S2中，式Ⅱ所示曼尼希碱与肌氨酸的摩尔比例为1:1～1:3；更优选地，所述比例为1:1～1:2。优选地，步骤S2中，所述反应在碱性试剂、缩合剂组合、非质子类有机溶剂的存在下进行。更优选地，所述碱性试剂选自三乙胺、醇镁或N,N-二异丙基乙胺中的一种；所述缩合剂组合选自EDCI/HOBT(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑)或DCC/DMAP(二环己基碳二亚胺/4-二甲氨基吡啶)中的一种；所述非质子类有机溶剂选自四氢呋喃、N,N二甲基甲酰胺、乙腈或二甲亚砜中的一种。优选地，步骤S2的具体过程为：式Ⅱ所示曼尼希碱、肌氨酸和三乙胺溶于有机溶剂；然后滴加二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在20～35℃下反应，待反应结束后，反应液冷却至2～5℃，加入甲醇镁溶液，升温并回流反应。优选地，步骤S2中，待反应结束后，将反应液冷却至室温，加入硅藻土静置，过滤回收固体，并用甲醇洗涤，得到的洗涤液浓缩后加入清水和乙酸乙酯萃取，回收有机层，重复静置析晶，干燥后即可得到式Ⅲ化合物。优选地，步骤S3中，所述催化剂为二水杨醛缩乙二胺铜、二水杨醛缩乙二胺钴或二水杨醛缩乙二胺铁；所述氧化剂为过氧化氢、高锰酸钾、次氯酸钠、三氧化铬或叔丁基过氧化氢中的一种。优选地，步骤S3中，所述催化剂为二水杨醛缩乙二胺铜；所述氧化剂为过氧化氢。优选地，步骤S3中，所述加热的温度为30～90℃；更优选地，所述加热的温度为60～90℃；更优选地，所述加热的温度为80℃。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供了式Ⅰ化合物的新的制备路线，以D-谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛为原料经三步反应，即可制备得到化合物，反应步骤少，且反应条件简单、操作容易；进一步地，通过优化每一步反应的条件，可有效提高每一步反应的产率，保证每一步反应产物的产率均高于68％，相较于现有的制备方法，不仅步骤少，条件简单，而且具有快速、简便和高产率的优点，便于实际在工厂中大规模化高产率生产。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本专利技术，并非用于限定本专利技术的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。实施例11、化合物Ⅱ的制备将D-谷氨酸二甲酯盐酸盐(12.08g，57.08mmol，1.00eq)和胡椒醛(10.28g，68.50mmol，1.20eq)溶于无水乙醇(60mL)中，缓慢滴加浓盐酸调节Ph至3-4，45℃下搅拌反应4-6h，TLC板监测反应，待反应结束后，静置析出，得到粗品，向粗品化合物中加入20mL乙醇溶液，加热溶解，迅速加到100mL去离子水中，在0-2℃条件下静置1h，过滤，得到固体，按照此法反复用乙醇重结晶2-3次，得到的固体室温下真空干燥，得终产物式Ⅱ所示曼尼希本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法，其特征在于，所述原料化合物的结构如式Ⅰ所示；制备过程包括：/nS1.以D-谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛为原料，在酸性条件下，pH为1～5，加热反应，生成式Ⅱ所示曼尼希碱；/nS2.式Ⅱ所示曼尼希碱与肌氨酸经酰胺、胺解反应生成式Ⅲ化合物；/nS3.式Ⅲ化合物在催化剂和氧化剂存在的酸性条件下，加热回流反应，生成式Ⅰ所述原料化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法，其特征在于，所述原料化合物的结构如式Ⅰ所示；制备过程包括：
S1.以D-谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛为原料，在酸性条件下，pH为1～5，加热反应，生成式Ⅱ所示曼尼希碱；
S2.式Ⅱ所示曼尼希碱与肌氨酸经酰胺、胺解反应生成式Ⅲ化合物；
S3.式Ⅲ化合物在催化剂和氧化剂存在的酸性条件下，加热回流反应，生成式Ⅰ所述原料化合物；





2.根据权利要求1所述制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述酸性条件的pH为2～5。


3.根据权利要求1所述制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述D-谷氨酸二甲酯盐酸盐和胡椒醛的摩尔比例为1:1～1:3。


4.根据权利要求1所述制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，反应温度为25～65℃。


5.根据权利要求1所述制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，式Ⅱ所示曼尼希碱与肌氨酸的摩尔比例为1:1～1:3。

...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨丽芳，刘舞扬，袁红波，王雪姣，金秉德，
申请(专利权)人：株洲千金药业股份有限公司，湖南千金湘江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43