本发明专利技术公开了一种吡咯并[3,4‑c]咔唑‑1,3(2H，6H)‑二酮类化合物的合成方法：以3‑氯‑4‑吲哚基马来酰亚胺化合物、炔烃、钯催化剂、膦配体和碱在有机溶剂中，氮气保护下于90℃~150℃下搅拌反应40~72小时，所得反应液经分离纯化得吡咯并[3,4‑c]咔唑‑1,3(2H，6H)‑二酮类化合物。本方法具有反应高效、操作简便、原子经济性高、底物普适性好、反应试剂毒性低和收率高等优点。
Synthesis of pyrrole [3,4-c] carbazole-1,3 (2h, 6h) - diketones
【技术实现步骤摘要】
一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法
本专利技术属于有机化合物合成
，具体涉及一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法。
技术介绍
咔唑衍生物广泛存在于天然植物、真菌和海洋生物中，由于其具有独特的生物活性，被广泛的应用于医药和农药等领域。在药物化学领域，咔唑结构是常见的“优势骨架”，其独特的刚性平面结构使咔唑类化合物在抗肿瘤、抗病毒和抗菌等领域中都表现出良好的生物活性。例如，靶向药物Midostaurin，诺华公司研发，2017年4月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，后于2017年9月获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，是多个酪氨酸激酶的抑制剂，用于治疗急性骨髓性白血病（AML）；玫瑰树碱（Ellipticine）具有较好的抗肿瘤和抗艾滋病活性，对许多肿瘤细胞诸如乳腺癌、骨肉瘤、黑色素瘤和结肠癌等肿瘤细胞都有抑制活性的作用；临床药物咔唑心安，是一种用于治疗高血压、心绞痛和心率失常的药物。总之，关于咔唑类衍生物的合成具有很大的研究价值目前，国内外报道的关于吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法比较少，主要是以下两种：1、通过Wittig缩合反应合成2-乙烯基吲哚衍生物，然后与马来酰亚胺发生Diels-Alder反应和MnO2或DDQ的芳构化等多步反应才能合成得到产物（参见J.Med.Chem.,2006,49(16):4896-4911；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16(4):938-942）,该方法反应路线长，原子经济性差，并且使用有毒害的试剂；2、以3-溴-4-吲哚基马来酰亚胺和烯烃衍生物为原料通过Mizoroki-Heck反应进行偶联，然后通过氧气参与下汞灯照射或Pd/C催化得到吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物（参见Bioorg.Med.Chem.,2010,18(22):7878-7889；J.Org.Chem.,2013,78(23):12065–12075），该方法需要两步反应，综合收率较低。鉴于上述存在的问题，开发一种合成路线短、反应低毒高效和原子经济性高的方法合成吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物具有重要意义。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足，本专利技术旨在提供一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法，它以3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物和炔烃为原料，在钯催化剂存在下通过串联反应和C-H键活化环合一步高效的制得了吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物，它克服了现有技术的缺点，具有合成路线短、反应低毒高效和原子经济性高等优点。所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法，其特征在于氮气保护下，如式（1）所示的3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物、式（2）所示的炔烃、钯催化剂、膦配体和碱加入有机溶剂中，于90~150℃下搅拌反应40~72小时，所得反应液经分离纯化得式（3）所示的吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物，式（1）、式（3）中，R1为H、C1~C3烷基、C1~C5烷氧基、氟、氯、溴或苄氧基；R2为C1~C6烷基或苄基；式（2）、式（3）中，R3为C3~C6烷基或苯基；其反应方程式如下所示：，本专利技术使用的原料式（1）所示的3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物，本领域技术人员可根据现有文献公开的方法自行制备，例如文献[Biorg.Med.Chem.,2009,17(13):4302-4312;Eur.J.Med.Chem.,2013,68:361-371]等。所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法，其特征在于R1为H、甲基、甲氧基、氟基、氯基、溴基或苄氧基，优选为H、6-甲基、5-甲氧基、5-氟基、6-氟基、5-氯基、6-氯基、4-溴基、6-溴基或5-苄氧基；R2为甲基或苄基；R3为正丙基或苯基。所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法，其特征在于3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物与炔烃的物质的量之比为1~1:3，优选为1:2。所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法，其特征在于有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷或乙腈中的一种或两种以上的混合溶剂，优选为二甲基亚砜；有机溶剂的体积与3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物的物质的量比为5~50：1，优选为5~10：1，体积单位为mL，物质的量单位为mmol。所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法，其特征在于钯催化剂为醋酸钯或四（三苯基膦）钯，优选为醋酸钯，钯催化剂与3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物的物质的量比0.025~0.2：1，优选为0.05：1。所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法，其特征在于碱为N-乙基二异丙胺、醋酸钠、叔丁醇钾、三乙胺或二异丙胺，优选为二异丙胺，碱与3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物的物质的量比1~5：1，优选为3：1。所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法，其特征在于膦配体为三环己基膦四氟硼酸盐、三苯基膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐或1,2-双(二苯基膦基)乙烷，优选为三环己基膦四氟硼酸盐，膦配体与3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物的物质的量比0.05~0.4：1，优选为0.1：1。所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法，其特征在于反应温度为135℃，反应时间为52小时。所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法，其特征在于反应液分离提纯为：反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，收集含有产物的洗脱剂，蒸除溶剂得到吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物。所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法，其特征在于硅胶柱层析纯化的洗脱剂采用体积比为200:100:1的石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯混合溶剂。本专利技术最优选的方法按以下步骤进行：在氮气氛围下，将式（1）所示的3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物、式（2）所示的炔烃、醋酸钯、三环己基膦四氟硼酸盐和二异丙胺在二甲基亚砜中，于135℃温度下磁力搅拌反应52小时，TLC跟踪至反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯体积比200:1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法，其特征在于氮气保护下，如式（1）所示的3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物、式（2）所示的炔烃、钯催化剂、膦配体和碱加入有机溶剂中，于90~150℃下搅拌反应40~72小时，所得反应液经分离纯化得式（3）所示的吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物，/n
【技术特征摘要】
1.一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法，其特征在于氮气保护下，如式（1）所示的3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物、式（2）所示的炔烃、钯催化剂、膦配体和碱加入有机溶剂中，于90~150℃下搅拌反应40~72小时，所得反应液经分离纯化得式（3）所示的吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物，
式（1）、式（3）中，R1为H、C1~C3烷基、C1~C5烷氧基、氟、氯、溴或苄氧基；R2为C1~C6烷基或苄基；
式（2）、式（3）中，R3为C3~C6烷基或苯基。
2.根据权利要求1所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法，其特征在于R1为H、甲基、甲氧基、氟基、氯基、溴基或苄氧基，优选为H、6-甲基、5-甲氧基、5-氟基、6-氟基、5-氯基、6-氯基、4-溴基、6-溴基或5-苄氧基；R2为甲基或苄基；R3为正丙基或苯基。
3.根据权利要求1所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法，其特征在于3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物与炔烃的物质的量之比为1~1:3，优选为1:2。
4.根据权利要求1所述的一种吡咯并[3,4-c]咔唑-1,3(2H，6H)-二酮类化合物的合成方法，其特征在于有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷或乙腈中的一种或两种以上的混合溶剂，优选为二甲基亚砜；有机溶剂的体积与3-氯-4-吲哚基马来酰亚胺化合物的物质的量比为5~50：1，优选为5~10：1，体积单位为mL，物质的量单位为mmol。
5.根据权利要求1所述的一种吡咯并[3,4-c...
【专利技术属性】
技术研发人员：叶青，黄伟城，胡圆圆，李郁锦，高建荣，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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