抗-B7H3抗体用于治疗中枢神经系统癌症的用途技术方案

本公开的主题提供了抗‑B7H3抗体用于治疗中枢神经系统(CNS)中的癌症的用途，该癌症包括转移至CNS的肿瘤，特别是软脑膜癌。

Application of anti-b7h3 antibody in the treatment of central nervous system cancer

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗-B7H3抗体用于治疗中枢神经系统癌症的用途相关申请的交叉引用本申请要求2017年5月12日提交的美国临时申请第62/505,558号的优先权，其全部内容通过引用以其整体并入，并要求其优先权。序列表该说明书通过引用并入于2018年5月14日通过EFS提交的序列表。根据37C.F.R.§1.52(e)(5)，序列表文本文件，标识为0727340700SL，文件大小为21,716字节，并于2018年5月14日创建。以电子方式提交于2018年5月14日的序列表没有超出说明书的范围，因此不包含新内容。专利
本公开的主题涉及抗-B7H3抗体用于治疗中枢神经系统(CNS)中的癌症的用途，所述癌症包括转移至CNS的肿瘤，尤其是软脑膜癌(leptomeningealcarcinomatosis)。
技术介绍
成人CNS肿瘤包括原发性CNS肿瘤(由CNS内部产生的癌细胞形成)和转移至CNS的肿瘤(癌细胞从起源于机体其他器官的原发性肿瘤扩散至CNS)。每年在美国诊断出约20,000例新的原发性CNS肿瘤病例，估计美国所有癌症患者中有24-45％患有脑转移。软脑膜(包围大脑和脊髓的内部两层膜)已成为导致复发的药聚区(sanctuary)部位。当肿瘤细胞进入脑脊液通路、到达大脑和脊髓内较远的位置、定居并生长时，发生软脑膜转移(LM；也称为软脑膜癌)。人们普遍认为LM总是致命的。原发性CNS肿瘤是青少年和年轻人(15-39岁)中第三常见的癌症，也是该年龄组第三大最常见的癌症死亡原因。另一方面，比起儿童，转移性CNS肿瘤在成人中最常见。因此，仍然需要针对成人CNS肿瘤的创新治疗。附图说明图1.与所有经131I-8H9治疗的患者相比，在cRIT8H9前在MSK治疗的小儿神经母细胞瘤患者的生存率。图2.与经131I-8H9治疗的患者相比，2003年之前在MSK治疗的小儿神经母细胞瘤患者的生存率。使用Kaplan-Meier分析，对用完整的CNS定向疗法治疗的64名患者(蓝线)、用131I-8H9和其他疗法治疗的29名患者(红线)和在2003年开始该方案之前在MSK治疗的19名患者(紫色)的生存率进行比较。图3.基于初次诊断神经母细胞瘤时的年龄的存活率。图4A-4B.在进入研究时患有可测量疾病的患者组(4A和4B)首次放射影像学改善的时间。水平条形图的长度等于受试者参与方案03-133或研究后随访的持续时间。通过将治疗前扫描与治疗后扫描比较，确定放射影像学改善。改善定义为完全缓解(completeresponse)、部分缓解(partialresponse)或无疾病证据(noevidenceofdisease)。◆菱形是在首个131I-8H9周期之后的首次放射影像学改善的日期。向右的空心箭头指示在其状态日期活着的患者。▼向下的实心箭头指示死亡的日期。Y轴代表个体患者，X轴代表时间。Y＝有放射学反应(radiologicalresponse)，N＝没有所述的放射反应。图5.多灶性局灶性CNS神经母细胞瘤缓解>7年。CNS复发表明无数幕上、幕下和脊髓转移。图6.亚组分析和对总体患者生存率的影响。通过对用131I-8H9治疗的患者亚组进行Kaplan-Meier分析，评估了特定变量对总体患者生存的影响。(A)在初次诊断神经母细胞瘤时≤18个月(蓝线)和>18个月(红线)的患者中评估了年龄对生存率的影响。(B)在经131I-8H9治疗的具有扩增MYCN的患者(蓝线)中和具有未扩增MYCN肿瘤的患者(红线)中，评估了MYCN状态对生存率的影响。(C)在从2003-2009入选方案的患者(蓝线)中和在从2010-2016入选的患者(红线)中，评估了入选方案的年代对生存率的影响。(D)在未经CSI治疗的患者(蓝线)中以及在131I-8H9cRIT之前用CSI治疗的患者(红线)中，评估了先前的CSI疗法对生存率的影响。
技术实现思路
本公开的主题涉及抗-B7H3抗体用于治疗CNS癌症的用途，该癌症包括原发性CNS癌症和转移至CNS的癌症。在具体的实施方式中，将抗-B7H3抗体施用于CNS中，以治疗成人受试者中癌症的软脑膜转移。在某些非限制性实施方式中，本公开的主题提供用于治疗人受试者中的癌症的方法，其包括将治疗有效量的特异性结合B7H3的抗体或其抗原结合片段施用于受试者的CNS中。在某些实施方式中，癌症是原发性CNS癌症或转移至CNS的癌症。在某些实施方式中，抗体或其抗原结合片段与放射性同位素和/或治疗形式(therapeuticmodality)(例如，螯合剂化合物或抗癌剂)结合(conjugate)。在某些实施方式中，人受试者是成人。在某些实施方式中，癌症转移至软脑膜。在某些实施方式中，转移至CNS的癌症是在CNS外部产生的实体瘤。在某些实施方式中，实体瘤选自肉瘤、黑素瘤、卵巢癌和横纹肌肉瘤。在某些实施方式中，实体瘤选自黑素瘤、卵巢癌和横纹肌肉瘤。在某些实施方式中，中枢神经系统(CNS)癌症选自神经母细胞瘤和原发性复发性CNS恶性肿瘤。在某些实施方式中，转移至CNS的癌症是选自乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)和肺癌(例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌)的实体瘤。在某些实施方式中，抗体或抗原结合片段来源于8H9和/或在结构上与其相关，其包括，但不限于，鼠源、人源化、嵌合和人形式的8H9(见下文)。在某些非限制性实施方式中，本公开的主题提供了用于治疗人受试者中的癌症的方法，其包括将治疗有效量的与放射性同位素和/或其他治疗形式结合的特异性结合人B7H3的抗体或其抗原结合片段施用于该受试者。在某些实施方式中，癌症是包括B7H3阳性癌症或肿瘤细胞的任何癌症。在某些实施方式中，癌症对于受试者的CNS来说是原发性的或转移性的，并且将抗体施用于受试者的CNS中。在某些实施方式中，受试者是成人。在某些实施方式中，该受试者不是成人。在某些非限制性实施方式中，与特异性结合B7H3的抗体或其抗原结合片段选自鼠源抗体或其抗原结合片段、人源化抗体或其抗原结合片段、嵌合抗体或其抗原结合片段和人抗体或其抗原结合片段。在某些实施方式中，抗体是鼠源抗体或其抗原结合片段。在某些实施方式中，抗体或其抗原结合片段与B7H3的FG-环结合。在某些实施方式中，抗体或抗原结合片段是8H9、来源于其和/或在结构上与其相关，包括但不限于鼠源、人源化、嵌合和人形式的8H9(见下文)。在某些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包括：(a)包括SEQIDNO:3(NYDIN)所示的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(b)包括SEQIDNO:4(WIFPGDGSTQY)所示的氨基酸序列的重链可变区CDR2；(c)包括SEQIDNO:5(QTTATWFAY)所示的氨基酸序列的重链可变区CDR3；(d)包括SEQIDNO:6(RASQSISDYLH)所示的氨基酸序列的轻链可变区CDR1；(e)包括SEQIDNO:7(YASQSIS)所示的氨基酸序列的轻链可变区CDR2；和/或(f)包括SEQIDNO:8(QNG本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗人受试者的中枢神经系统(CNS)癌症的方法，包括将治疗有效量的特异性结合人B7H3的抗体或其抗原结合片段施用于所述受试者的CNS中，其中所述癌症是原发性中枢神经系统(CNS)癌症或转移至CNS的癌症，并且所述抗体或其抗原结合片段与放射性同位素和/或治疗形式结合。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170512 US 62/505,5581.一种用于治疗人受试者的中枢神经系统(CNS)癌症的方法，包括将治疗有效量的特异性结合人B7H3的抗体或其抗原结合片段施用于所述受试者的CNS中，其中所述癌症是原发性中枢神经系统(CNS)癌症或转移至CNS的癌症，并且所述抗体或其抗原结合片段与放射性同位素和/或治疗形式结合。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述人受试者是成人。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症转移至软脑膜。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述转移至CNS的癌症是非CNS实体瘤。


5.根据权利要求4所述的方法，其中所述实体瘤选自肉瘤、黑素瘤、卵巢癌和横纹肌肉瘤。


6.根据权利要求5所述的方法，其中所述实体瘤选自黑素瘤、卵巢癌和横纹肌肉瘤。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统(CNS)癌症选自神经母细胞瘤和原发性复发性CNS恶性肿瘤。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段选自鼠源抗体或其抗原结合片段、人源化抗体及其抗原结合片段、嵌合抗体及其抗原结合片段和人抗体及其抗原结合片段。


9.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是鼠源抗体或其抗原结合片段。


10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段与B7H3的FG-环结合。


11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包括：
(a)包括SEQIDNO:3所示的氨基酸序列的重链可变区CDR1，
(b)包括SEQIDNO:4所示的氨基酸序列的重链可变区CDR2，
(c)包括SEQIDNO:5所示的氨基酸序列的重链可变区CDR3，
(d)包括SEQIDNO:6所示的氨基酸序列的轻链可变区CDR1，
(e)包括SEQIDNO:7所示的氨基酸序列的轻链可变区CDR2，和
(f)包括SEQIDNO:8所示的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。


12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包括：
(a)包括SEQIDNO:1所示的氨基酸序列的重链可变区，和
(b)包括SEQIDNO:2所示的氨基酸序列的轻链链可变区。


13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段鞘内施用于所述受试者。


14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中将所述抗体或其抗原结合片段通过脑室内装置施用于所述受试者。


15.根据权利要求14所述的方法，其中所述脑室内装置是脑室内导管。


16.根据权利要求14所述的方法，其中所述脑室内装置是脑室内贮器。


17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述放射性同位素为124I、131I、177Lu或99mTc。


18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其包括将一个治疗周期的所述抗体或其抗原结合片段施用于所述受试者。


19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其包括将两个治疗周期的所述抗体或其抗原结合片段施用于所述受试者。


20.根据权利要求18或19所述的方法，其中一个治疗周期包括剂量测定剂量和治疗剂量。


21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为约10mCi至约200mCi或者约10mCi至约100mCi。


22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为约50mCi。


23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述方法延长所述受试者的生存期。


24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述方法延长所述受试者中癌症的缓解期。


25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包括与SEQIDNO:17所示氨基酸序列的同源性为至少约80％、约90％、约95％、约99％或约100％的氨基酸序列。


26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包括SEQIDNO:17所示的氨基酸序列。


27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段具有SEQIDNO:17的氨基酸224-241。


28.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段具有SEQIDNO:17的氨基酸242-267。


29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述治疗形式选自一种或更多种螯合剂化合物、一种或更多种化学治疗剂、一种或更多种检查点抑制剂和放射疗法。


30.根据权利要求29所述的方法，其中所述治疗形式是螯合剂化合物。


31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段与螯合剂化合物缀合，其中所述螯合剂化合物与放射性同位素结合。


32.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述螯合剂化合物是DOTA或DTPA。


33.根据权利要求29所述的方法，其中所述治疗形式是单克隆抗体3F8(MoAb3F8)、粒细胞-巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)或其组合。


34.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·克雷默，NK·章，O·巴德斯加德，C·J·默勒圣佩德罗，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，Y单克隆抗体制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US