抗FOLR1免疫缀合物与抗PD-1抗体的组合制造技术

本发明专利技术提供结合到FOLR1(例如IMGN853)的免疫缀合物与抗PD‑1抗体或其抗原结合片段(例如派姆单抗)的治疗性组合。还提供投予所述组合以较高临床功效和/或较低毒性治疗癌症(例如卵巢癌、腹膜癌或输卵管癌)的方法。

Combination of anti folr1 immunoconjugate and anti PD-1 antibody

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗FOLR1免疫缀合物与抗PD-1抗体的组合
本专利技术的领域大体上涉及抗FOLR1免疫缀合物与抗PD-1抗体或其抗原结合片段(例如派姆单抗(pembrolizumab))的组合以及所述组合在治疗癌症(例如卵巢癌)中的用途。序列表的引用提到的序列表以引用的方式并入本文中，所述序列表于2018年5月8日创建，命名为218110-0001-00-WO-574986_SL.txt，以ASCII格式通过电子方式提交且大小为29,561字节。
技术介绍
在发达国家，癌症是导致死亡的主要原因之一，且仅在美国，每年就有超过一百万人经诊断患有癌症且有500,000例死亡病例。总体来说，估计每3个人中就有超过1人会在其一生中罹患某种形式的癌症。叶酸受体1(FOLR1)，又称为叶酸受体-α(FRα)或叶酸结合蛋白，是对叶酸和还原的叶酸衍生物具有较强结合亲和力的糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定糖蛋白(参见Leung等人，Clin.Biochem.46:1462-1468(2013))。FOLR1介导生理性叶酸(5-甲基四氢叶酸)向细胞内部本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗患有卵巢癌、腹膜癌或输卵管癌的患者的方法，包括向所述有需要的患者投予：/n结合到FOLR1的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含类美登素(maytansinoid)和抗FOLR1抗体或其抗原结合片段，所述抗FOLR1抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:9的重链可变区(VH)互补决定区(CDR)1序列、SEQ ID NO:10的VH CDR2序列和SEQ ID NO:12的VHCDR3序列，以及SEQ ID NO:6的轻链可变区(VL)CDR1序列、SEQ ID NO:7的VL CDR2序列和SEQ ID NO:8的VL CDR3序列，以及/n抗PD-1抗体或其抗原结合片段...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170516 US 62/506940;20170919 US 62/560462;2018031.一种用于治疗患有卵巢癌、腹膜癌或输卵管癌的患者的方法，包括向所述有需要的患者投予：
结合到FOLR1的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含类美登素(maytansinoid)和抗FOLR1抗体或其抗原结合片段，所述抗FOLR1抗体或其抗原结合片段包含SEQIDNO:9的重链可变区(VH)互补决定区(CDR)1序列、SEQIDNO:10的VHCDR2序列和SEQIDNO:12的VHCDR3序列，以及SEQIDNO:6的轻链可变区(VL)CDR1序列、SEQIDNO:7的VLCDR2序列和SEQIDNO:8的VLCDR3序列，以及
抗PD-1抗体或其抗原结合片段，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含SEQIDNO:20的VHCDR1序列、SEQIDNO:21的VHCDR2序列和SEQIDNO:22的VHCDR3序列，以及SEQIDNO:23的VLCDR1序列、SEQIDNO:24的VLCDR2序列和SEQIDNO:25的VLCDR3序列。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗FOLR1抗体或其抗原结合片段包含包括SEQIDNO:3的序列的VH和包括SEQIDNO:5的序列的VL。


3.如权利要求2所述的方法，其中所述抗FOLR1抗体或其抗原结合片段包含包括SEQIDNO:13的序列的重链和包括SEQIDNO:15的序列的轻链。


4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述类美登素是DM4。


5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中类美登素是通过磺基-SPDB接头连接到所述抗体或其抗原结合片段。


6.一种用于治疗患有卵巢癌、腹膜癌或输卵管癌的患者的方法，包括向所述有需要的患者投予：
结合到FOLR1的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含类美登素和抗FOLR1抗体或其抗原结合片段，所述抗FOLR1抗体或其抗原结合片段包含(i)包括与美国模式培养物集存库(ATCC)以PTA-10772保藏的质粒所编码的重链氨基酸序列相同的氨基酸序列的重链，和(ii)包括与ATCC以PTA-10774保藏的质粒所编码的轻链氨基酸序列相同的氨基酸序列的轻链；以及
抗PD-1抗体或其抗原结合片段，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含SEQIDNO:20的VHCDR1序列、SEQIDNO:21的VHCDR2序列和SEQIDNO:22的VHCDR3序列，以及SEQIDNO:23的VLCDR1序列、SEQIDNO:24的VLCDR2序列和SEQIDNO:25的VLCDR3序列。


7.如权利要求6所述的方法，其中所述类美登素是DM4，且其中所述DM4是通过磺基-SPDB连接到所述抗体。


8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物包含1-10个类美登素分子、2-5个类美登素分子或3-4个类美登素分子。


9.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物具有以下化学结构：



其中“Ab”表示所述抗FOLR1抗体或其抗原结合片段。


10.如权利要求9所述的方法，其中所述免疫缀合物包含2-5个或3-4个类美登素分子。


11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物为每三周投予一次。


12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物是以约6mg/kgAIBW的剂量投予。


13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含包括SEQIDNO:26的序列的VH和包括SEQIDNO:27的序列的VL。


14.如权利要求13所述的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段是派姆单抗。


15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段为每3周投予一次。


16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段是以约200mg的剂量投予。


17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。


18.如权利要求17所述的方法，其中所述卵巢癌是上皮性卵巢癌。


19.如权利要求17或18所述的方法，其中所述卵巢癌是耐铂类药物的、复发的或难治的。


20.如权利要求17-19中任一项所述的方法，其中所述投予使CA125减少。


21.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述腹膜癌是原发性腹膜癌。


22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述癌症表达FOLR1蛋白。


23.如权利要求22所述的方法，其中在从所述患者获得的肿瘤样品中通过免疫组织化学分析(IHC)测量所述FOLR1蛋白表达。


24.如权利要求23所述的方法，其中通过所述IHC测量到至少1分不均匀、至少1分均匀、至少2分不均匀、至少2分均匀或至少3分不均匀的染色分数。


25.如权利要求23所述的方法，其中从所述患者获得的样品中至少25％、至少33％、至少50％、至少66％或至少75％的细胞具有至少2分的IHC分数。


26.如权利要求23所述的方法，其中从所述患者获得的样品中至少25％、至少33％、至少50％、至少66％或至少75％的细胞具有至少3分的IHC分数。


27.如权利要求23所述的方法，其中确定所述患者呈FRα阳性。


28.如权利要求27所述的方法，其中FRα阳性包含至少50％的肿瘤细胞具有在小于或等于10倍显微镜物镜下可见的FOLR1膜染色。


29.如权利要求23所述的方法，其中从所述患者获得的样品中至少25％的细胞具有至少...

【专利技术属性】
技术研发人员：RR鲁伊斯索托，
申请(专利权)人：伊缪诺金公司，默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US