【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的抗体药剂及其用途相关申请的交叉参考本专利技术主张申请于2017年4月27日提交的美国临时申请号62/491,221、于2017年10月27日提交的美国临时申请号62/578,215、于2018年1月8日提交的美国临时申请号62/614,998、于2018年2月1日提交的美国临时申请号No.62/625,276以及于2018年4月13日提交的美国临时申请号62/657,384，所述申请中的每一个均以全文引用的方式并入。序列表本说明书参考名为“TSR-007WO_ST25.txt”的ASCII.txt文件，其为以电子形式提供的序列表，该文件生成于2018年4月23日，大小为39964字节。研究领域本专利技术涉及结合淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)多肽的抗体药剂。
技术介绍
癌症是一个严重的公共卫生问题，根据AmericanCancerSociety,CancerFacts&Figures2017，仅在2017年，美国就有约600920人预计死于癌症(https:...
【技术保护点】
1.一种能够结合淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的多肽，其包含一个、两个或三个选自以下的氨基酸序列：(a)SEQ ID NO:5的氨基酸序列；(b)SEQ ID NO:6的氨基酸序列；和(c)SEQID NO:7的氨基酸序列。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170427 US 62/491,221;20171027 US 62/578,215;20181.一种能够结合淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的多肽，其包含一个、两个或三个选自以下的氨基酸序列：(a)SEQIDNO:5的氨基酸序列；(b)SEQIDNO:6的氨基酸序列；和(c)SEQIDNO:7的氨基酸序列。
2.一种包含重链可变区的多肽，所述重链可变区包含一个、两个或三个选自以下的CDR：(a)包含SEQIDNO:5的氨基酸序列的CDR-H1；(b)包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的CDR-H2；以及(c)包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的CDR-H3。
3.一种能够结合淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的多肽，其中所述多肽包含重链可变区，所述重链可变区包含：
由与SEQIDNO:5具有至少80％、85％或90％同一性的氨基酸序列所定义的CDR-H1；和/或
由与SEQIDNO:6具有至少80％、85％或90％同一性的氨基酸序列所定义的CDR-H2；和/或
由与SEQIDNO:7具有至少80％、85％或90％同一性的氨基酸序列所定义的CDR-H3。
4.权利要求3的多肽，其中所述多肽包含：
由与SEQIDNO:5具有至少80％、85％或90％同一性的氨基酸序列所定义的CDR-H1；
由与SEQIDNO:6具有至少80％、85％或90％同一性的氨基酸序列所定义的CDR-H2；和
由与SEQIDNO:7具有至少80％、85％或90％同一性的氨基酸序列所定义的CDR-H3。
5.一种能够结合淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的多肽，其包含一个、两个或三个选自以下的氨基酸序列：(a)SEQIDNO:8的氨基酸序列；(b)SEQIDNO:9的氨基酸序列；和(c)SEQIDNO:10的氨基酸序列。
6.一种包含轻链可变区的多肽，所述轻链可变区包含一个、两个或三个选自以下的CDR：(a)包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的CDR-L1；(b)包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的CDR-L2；和(c)包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的CDR-L3。
7.一种能够结合淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的多肽，其中所述多肽包含轻链可变区，所述轻链可变区包含：
由与SEQIDNO:8具有至少80％、85％或90％同一性的氨基酸序列所定义的CDR-L1；和/或
由与SEQIDNO:9具有至少80％、85％或90％同一性的氨基酸序列所定义的CDR-L2；和/或
由与SEQIDNO:10具有至少80％、85％或90％同一性的氨基酸序列所定义的CDR-L3。
8.权利要求7的多肽，其包含：
由与SEQIDNO:8具有至少80％、85％或90％同一性的氨基酸序列所定义的CDR-L1；
由与SEQIDNO:9具有至少80％、85％或90％同一性的氨基酸序列所定义的CDR-L2；和
由与SEQIDNO:10具有至少80％、85％或90％同一性的氨基酸序列所定义的CDR-L3。
9.一种能够结合LAG-3的多肽，其包含：
至少一个根据权利要求1的氨基酸序列或权利要求2-4中任一项的重链可变区；
和
至少一个根据权利要求5的氨基酸序列或权利要求6-8中任一项的轻链可变区。
10.权利要求1-9中任一项的多肽，其中所述多肽包含：
由SEQIDNO:5定义的CDR-H1；
由SEQIDNO:6定义的CDR-H2；
由SEQIDNO:7定义的CDR-H3；
由SEQIDNO:8定义的CDR-L1；
由SEQIDNO:9定义的CDR-L2；和
由SEQIDNO:10定义的CDR-L3。
11.一种能够结合淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的多肽，其包含与SEQIDNO:3具有至少80％、85％、90％、95％或98％序列同一性的重链可变区氨基酸序列。
12.权利要求11的多肽，其包含由SEQIDNO:3定义的重链可变区氨基酸序列。
13.一种能够结合淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的多肽，其包含与SEQIDNO:4具有至少80％、85％、90％、95％或98％序列同一性的轻链可变区氨基酸序列。
14.权利要求13的多肽，其包含由SEQIDNO:4定义的轻链可变区氨基酸序列。
15.一种能够结合淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的多肽，其包含：
根据权利要求11或12的重链可变区；和
根据权利要求13或14的轻链可变区。
16.一种能够结合淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的多肽，其包含与SEQIDNO:1或SEQIDNO:21具有至少80％、85％、90％、95％或98％序列同一性的重链多肽序列。
17.权利要求16的多肽，其包含由SEQIDNO:1定义的重链多肽序列。
18.权利要求16的多肽，其包含由SEQIDNO:21定义的重链多肽序列。
19.一种能够结合淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的多肽，其包含与SEQIDNO:2或SEQIDNO:22具有至少80％、85％、90％、95％或98％序列同一性的轻链多肽序列。
20.权利要求19的多肽，其包含由SEQIDNO:2定义的轻链多肽序列。
21.权利要求19的多肽，其包含由SEQIDNO:22定义的轻链多肽序列。
22.一种能够结合淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的多肽，其包含：
根据权利要求16-18中任一项的重链多肽序列；
和
根据权利要求19-21中任一项的轻链多肽序列。
23.一种能够结合淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的多肽，其中所述多肽包含与SEQIDNO:1、SEQIDNO:3或SEQIDNO:21具有至少80％、85％、90％、95％或98％序列同一性的氨基酸序列。
24.一种重链多肽，其包含与SEQIDNO:1、SEQIDNO:3或SEQIDNO:21具有至少80％、85％、90％、95％或98％序列同一性的氨基酸序列。
25.一种能够结合淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的多肽，其中所述多肽包含与SEQIDNO:2、SEQIDNO:4或SEQIDNO:22具有至少80％、85％、90％、95％或98％序列同一性的氨基酸序列。
26.一种轻链多肽，其包含与SEQIDNO:2、SEQIDNO:4或SEQIDNO:22具有至少80％、85％、90％、95％或98％序列同一性的氨基酸序列。
27.一种能够结合淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的多肽，其包含：
i)与SEQIDNO:1、SEQIDNO:3或SEQIDNO:21具有至少80％、85％、90％、95％或98％序列同一性的氨基酸；和
ii)与SEQIDNO:2、SEQIDNO:4或SEQIDNO:22具有至少80％、85％、90％、95％或98％序列同一性的氨基酸。
28.一种能够结合淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的多肽，其包含：
i)一个、两个或三个选自以下的氨基酸序列：
(a)与SEQIDNO:5相比序列相同或包含1-5个氨基酸取代的氨基酸序列；
(b)与SEQIDNO:6相比序列相同或包含1-5个氨基酸取代的氨基酸序列；和
(c)与SEQIDNO:7相比序列相同或包含1-5个氨基酸取代的氨基酸序列，
和
ii)一个、两个或三个选自以下的氨基酸序列：
(a)与SEQIDNO:8相比序列相同或包含1-5个氨基酸取代的氨基酸序列；
(b)与SEQIDNO:9相比序列相同或包含1-5个氨基酸取代的氨基酸序列；和
(c)与SEQIDNO:10相比序列相同或包含1-5个氨基酸取代的氨基酸序列。
29.一种能够结合淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的多肽，其包含：
i)一个、两个或三个选自以下的氨基酸序列：(a)SEQIDNO:5的氨基酸序列；(b)SEQIDNO:6的氨基酸序列；和(c)SEQIDNO:7的氨基酸序列；和
ii)一个、两个或三个选自以下的氨基酸序列：(a)SEQIDNO:8的氨基酸序列；(b)SEQIDNO:9的氨基酸序列；和(c)SEQIDNO:10的氨基酸序列。
30.权利要求1-29中任一项的多肽，其中所述多肽包含至少一个由第一半胱氨酸和第二半胱氨酸形成的二硫键；其中：
i)所述第一半胱氨酸选自SEQIDNO:1的残基41、115、147、160、216、239、242、274、334、380和438，且所述第二半胱氨酸选自SEQIDNO:1的残基41、115、147、160、216、239、242、274、334、380和438；
ii)所述第一半胱氨酸选自SEQIDNO:1的残基41、115、147、160、216、239、242、274、334、380和438，且所述第二半胱氨酸选自SEQIDNO:2的残基45、115、161、221和241；或
iii)所述第一半胱氨酸选自SEQIDNO:2的残基45、115、161、221和241，且所述第二半胱氨酸选自SEQIDNO:2的残基45、115、161、221和241。
31.权利要求1-30中任一项的多肽，其中所述多肽包含至少一个由第一半胱氨酸和第二半胱氨酸形成的二硫键；其中：
i)第一残基是SEQIDNO:2的残基45，且第二残基是SEQIDNO:2的残基115；
ii)第一残基为SEQIDNO:2的残基161，且第二残基为SEQIDNO:2的残基221；
iii)第一残基为SEQIDNO:1的残基147，且第二残基为SEQIDNO:2的残基241；
iv)第一残基为SEQIDNO:1的残基41，且第二残基为SEQIDNO:1的残基115；
v)第一残基是SEQIDNO:1的残基160，且第二残基是SEQIDNO:1的残基216；
vi)第一残基是SEQIDNO:1的残基239，且第二残基是SEQIDNO:1的残基242；
vii)第一残基为SEQIDNO:1的残基274，且第二残基为SEQIDNO:1的残基334；或
viii)第一残基为SEQIDNO:1的残基380，且第二残基为SEQIDNO:1的残基438。
32.权利要求1-31中任一项的多肽，其中所述多肽包含至少一个糖基化的天冬酰胺。
33.一种能够结合淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的多肽，其包含至少一个糖基化的天冬酰胺；其中所述多肽包含：
i)重链可变区，所述重链可变区含有：包含SEQIDNO:5的氨基酸序列的CDR-H1；包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的CDR-H2；和包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的CDR-H3；以及
ii)轻链可变区，所述轻链可变区含有：包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的CDR-L1；包含SEQIDNO:9的氨基酸序列的CDR-L2；和包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的CDR-L3。
34.权利要求33的多肽，其中所述多肽包含至少一个由第一半胱氨酸和第二半胱氨酸形成的二硫键；其中：
i)所述第一半胱氨酸选自SEQIDNO:1的残基41、115、147、160、216、239、242、274、334、380和438，且所述第二半胱氨酸选自SEQIDNO:2的残基45、115、161、221和241；
ii)所述第一半胱氨酸选自SEQIDNO:1的残基41、115、147、160、216、239、242、274、334、380和438，且所述第二半胱氨酸选自SEQIDNO:1的残基41、115、147、160、216、239、242、274、334、380和438；或
iii)所述第一半胱氨酸选自SEQIDNO:2的残基45、115、161、221和241，且所述第二半胱氨酸选自SEQIDNO:2的残基45、115、161、221和241。
35.权利要求33或34的多肽，其中所述多肽包含：与SEQIDNO:3具有至少80％、85％、90％、95％或98％序列同一性的重链；和/或与SEQIDNO:4具有至少80％、85％、90％、95％或98％序列同一性的轻链。
36.权利要求33-35中任一项的多肽，其中所述多肽包含：与SEQIDNO:1具有至少80％、85％、90％、95％或98％序列同一性的重链；和/或与SEQIDNO:2具有至少80％、85％、90％、95％或98％序列同一性的轻链。
37.权利要求33-36中任一项的多肽，所述多肽在重链上包含糖基化的天冬酰胺。
38.权利要求37的多肽，其中所述糖基化的天冬酰胺是重链的N291。
39.权利要求1-38中任一项的多肽，其中总的N-连接型寡糖包含G0F。
40.权利要求1-39中任一项的多肽，其中总的N-连接型寡糖包含G1F。
41.权利要求1-40中任一项的多肽，其中总的N-连接型寡糖包含G2F。
42.权利要求1-41中任一项的多肽，其中总的N-连接型寡糖包含Man-5。
43.权利要求1-42中任一项的多肽，其中总的N-连接型寡糖包含G0F和G1F。
44.权利要求1-43中任一项的多肽，其中总的N-连接型寡糖包含G0F、G1F、G2F和Man-5。
45.权利要求1-44中任一项的多肽，其中所述多肽结合淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)和/或抑制LAG-3和MHCII之间的相互作用。
46.权利要求1-45中任一项的多肽，其中所述多肽活化T细胞。
47.权利要求46的多肽，其中T细胞的活化通过IL-2产生的增加来评估。
48.权利要求1-47中任一项的多肽，其中所述多肽是人类的或人源化的。
49.一种分离的核酸序列，其编码权利要求1-48中任一项的多肽。
50.权利要求49的分离的核酸，其中所述分离的核酸包含SEQIDNO:11、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:21或SEQIDNO:22的核酸。
51.一种分离的核酸序列，其包含一个、两个或三个选自以下的核酸序列：(a)SEQIDNO:15的核酸序列；(b)SEQIDNO:16的核酸序列；以及(c)SEQIDNO:17的核酸序列。
52.一种分离的核酸序列，其包含一个、两个或三个选自以下的核酸序列：(a)SEQIDNO:18的核酸序列；(b)SEQIDNO:19的核酸序列；以及(c)SEQIDNO:20的核酸序列。
53.一种载体，其包含权利要求49-52中任一项的分离的核酸序列。
54.一种分离的细胞，其包含权利要求53的载体。
55.一种组合物，其包含权利要求1-48中任一项的多肽、权利要求49-52中任一项的分离的核酸、权利要求53的载体或权利要求54的分离的细胞。
56.权利要求55的组合物，其中所述组合物进一步包含药学上可接受的载体。
57.一种抗体药剂，其包含权利要求1-48中任一项的多肽。
58.权利要求57的抗体药剂，其中所述抗体药剂以约1皮摩尔(pM)至约100微摩尔(μM)的KD与LAG-3结合。
59.一种在患有对抑制淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)有反应的病症的哺乳动物中诱导免疫应答的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用有效量的能够抑制LAG-3信号传导的药剂(LAG-3药剂)，因此在哺乳动物中诱导免疫应答，任选地，其中所述LAG-3药剂选自：权利要求1-48中任一项的多肽、权利要求49-52中任一项的分离的核酸、权利要求53的载体、权利要求54的分离的细胞、权利要求55或56的组合物或权利要求57或58的抗体药剂。
60.一种在患有对抑制淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)有反应的病症的哺乳动物中诱导免疫应答的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用有效量的能够抑制LAG-3信号传导的药剂(LAG-3药剂)、有效量的能够抑制程序性死亡1蛋白(PD-1)信号传导的药剂(PD-1药剂)和有效量的能够抑制T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM-3)信号传导的药剂(TIM-3药剂)，因此在哺乳动物中诱导免疫应答，任选地，其中LAG-3药剂选自：权利要求1-48中任一项的多肽、权利要求49-52中任一项的分离的核酸、权利要求53的载体、权利要求54的分离的细胞、权利要求55或56的组合物或权利要求57或58的抗体药剂。
61.一种在患有对抑制淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)有反应的病症的哺乳动物中增强免疫应答或提高免疫细胞活性的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用有效量的能够抑制LAG-3信号传导的药剂(LAG-3药剂)，因此在哺乳动物中诱导免疫应答，任选地，其中LAG-3药剂选自：权利要求1-48中任一项的多肽、权利要求49-52中任一项的分离的核酸、权利要求53的载体、权利要求54的分离的细胞、权利要求55或56的组合物或权利要求57或58的抗体药剂。
62.一种在患有对抑制淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)有反应的病症的哺乳动物中增强免疫应答或提高免疫细胞活性的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用有效量的能够抑制LAG-3信号传导的药剂(LAG-3药剂)、有效量的能够抑制程序性死亡1蛋白(PD-1)信号传导的药剂(PD-1药剂)和有效量的能够抑制T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM-3)信号传导的药剂(TIM-3药剂)，因此在哺乳动物中诱导免疫应答，任选地，其中LAG-3药剂选自：权利要求1-48中任一项的多肽、权利要求49-52中任一项的分离的核酸、权利要求53的载体、权利要求54的分离的细胞、权利要求55或56的组合物或权利要求57或58的抗体药剂。
63.权利要求59-62中任一项的方法，其中所述免疫应答是体液或细胞介导的免疫应答。
64.权利要求63的方法，其中所述免疫应答是CD4或CD8T细胞应答。
65.权利要求63的方法，其中所述免疫应答是B细胞应答。
66.一种治疗哺乳动物中对抑制淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)有反应的病症的方法，所述方法包括对患有对LAG-3抑制有反应的病症的哺乳动物施用有效量的能够抑制LAG-3信号传导的药剂(LAG-3药剂)，因此在哺乳动物中治疗所述病症，任选地，其中LAG-3药剂选自：权利要求1-48中任一项的多肽、权利要求49-52中任一项的分离的核酸、权利要求53的载体、权利要求54的分离的细胞、权利要求55或56的组合物或权利要求57或58的抗体药剂。
67.一种治疗哺乳动物中对抑制淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)有反应的病症的方法，所述方法包括对患有对LAG-3抑制有反应的病症的哺乳动物施用以下药剂：有效量的能够抑制LAG-3信号传导的药剂(LAG-3药剂)、有效量的能够抑制程序性死亡1蛋白(PD-1)信号传导的药剂(PD-1药剂)和有效量的能够抑制T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM-3)信号传导的药剂(TIM-3药剂)，因此在哺乳动物中治疗所述病症，任选地，其中LAG-3药剂选自：权利要求1-48中任一项的多肽、权利要求49-52中任一项的分离的核酸、权利要求53的载体、权利要求54的分离的细胞、权利要求55或56的组合物或权利要求57或58的抗体药剂。
68.权利要求59-67中任一项的方法，其中所述病症是癌症。
69.权利要求68的方法，其中所述癌症为：
i)与高肿瘤突变负担(TMB)有关的癌症；
ii)微卫星体稳定(MSS)的癌症；
iii)特征为微卫星体不稳定性的癌症；
iv)具有高微卫星体不稳定状态(MSI-H)的癌症；
v)具有低微卫星体不稳定状态(MSI-L)的癌症；
vi)与高TMB和MSI-H有关的癌症；
vii)与高TMB和MSI-L或MSS有关的癌症；
viii)具有缺陷性DNA错配修复系统的癌症；
ix)DNA错配修复基因有缺陷的癌症；
x)超突变癌症；
xi)包含聚合酶δ(POLD)突变的癌症；
xii)包含聚合酶ε(POLE)突变的癌症；
xiii)具有同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)或以同源重组修复(HRR)基因的突变或缺失为特征的癌症；
xiv)腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、小肠癌、肛门鳞状细胞癌、阴茎鳞状细胞癌、子宫颈鳞状细胞癌、阴道鳞状细胞癌、外阴鳞状细胞癌、软组织肉瘤、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、头颈癌、头颈鳞状细胞癌、前列腺癌、胰腺癌、间皮瘤、默克尔细胞癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、血液癌症、多发性骨髓瘤、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤、慢性髓细胞性白血病、急性髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤、CNS肿瘤、扩散性内因性脑桥神经胶质瘤(DIPG)、尤因肉瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、骨肉瘤或维尔姆斯肿瘤；或
xv)xiv)的癌症，其中所述癌症：是MSS或MSI-L；特征为微卫星体不稳定性；是MSI-H；具有高TMB；具有高TMB且是MSS或MSI-L；具有高TMB且是MSI-H；具有缺陷性DNA错配修复系统；DNA错配修复基因有缺陷；是超突变癌症；是HRD或HRR癌症；包含聚合酶δ(POLD)的突变；或包含聚合酶ε(POLE)的突变。
70.权利要求69的方法，其中所述癌症是黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、胆囊癌、喉癌、肝癌、甲状腺癌、胃癌、唾液腺癌、前列腺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌或默克尔细胞癌。
71.权利要求69的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌、子宫内膜癌、肾细胞癌、子宫颈癌、胃癌、结肠直肠癌或三阴性乳腺癌(TNBC)。
72.权利要求69的方法，其中所述癌症是具有同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(“HRD”)或特征在于同源重组修复(HRR)基因的突变或缺失的癌症。
73.权利要求69的方法，其中所述癌症是子宫内膜癌，任选地是MSI-H或MSS/MSI-L子宫内膜癌。
74.权利要求69的方法，其中所述癌症是包含POLE或POLD中的突变的MSI-H癌症，任选地是包含POLE或POLD中的突变的MSI-H非子宫内膜癌。
75.权利要求69的方法，其中所述癌症是乳腺癌，任选地是三阴性乳腺癌(TNBC)。
76.权利要求69的方法，其中所述癌症是卵巢癌，任选地是卵巢上皮癌。
77.权利要求69的方法，其中所述癌症是肺癌，任选地是非小细胞肺癌。
78.权利要求69的方法，其中所述癌症是黑色素瘤。
79.权利要求69的方法，其中所述癌症是结肠直肠癌。
80.权利要求69的方法，其中所述癌症是肛门鳞状细胞癌、阴茎鳞状细胞癌、子宫颈鳞状细胞癌、阴道鳞状细胞癌或外阴鳞状细胞癌。
81.权利要求69的方法，其中所述癌症是急性髓性白血病。
82.权利要求69的方法，其中所述癌症是急性淋巴母细胞白血病。
83.权利要求69的方法，其中所述癌症是非霍奇金淋巴瘤。
84.权利要求69的方法，其中所述癌症是霍奇金淋巴瘤。
85.权利要求69的方法，其中所述癌症是神经母细胞瘤。
86.权利要求69的方法，其中所述癌症是CNS肿瘤。
87.权利要求69的方法，其中所述癌症是扩散性内因性脑桥神经胶质瘤(DIPG)。
88.权利要求69的方法，其中所述癌症是尤因肉瘤。
89.权利要求69的方法，其中所述癌症是胚胎性横纹肌肉瘤。
90.权利要求69的方法，其中所述癌症是骨肉瘤。
91.权利要求69的方法，其中所述癌症是维尔姆斯肿瘤。
92.权利要求69的方法，其中所述癌症是软组织肉瘤。
93.权利要求69的方法，其中所述癌症是平滑肌肉瘤。
94.权利要求60、62-65和67-68中任一项的方法，其中所述癌症是大B细胞淋巴瘤、胸腺瘤、急性髓性白血病、睾丸肿瘤、肺腺癌、非小细胞肺癌、肾透明细胞癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、非三阴性乳腺癌(非-TNBC)、胃癌、肺鳞状细胞癌、间皮瘤、胰腺癌、子宫颈癌、头颈癌、黑色素瘤、肝细胞癌、鼻咽癌、食道癌、结肠腺癌、结肠直肠癌、直肠癌、胆管癌、子宫内膜癌、肉瘤、膀胱癌、甲状腺癌、肾乳头状癌、多形性胶质母细胞瘤、肝癌、子宫癌肉瘤、嗜铬细胞瘤、低级别神经胶质瘤、肾嫌色细胞癌、肾上腺皮质癌或葡萄膜黑色素瘤。
95.权利要求59-67中任一项的方法，其中所述病症是传染病。
96.权利要求95的方法，其中所述传染病是由病毒或细菌引起的。
97.权利要求96的方法，其中所述病毒是人类免疫缺陷病毒(HIV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒、登革热病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、人乳头瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)，任选地，其中所述癌症是病毒感染的头颈癌、子宫颈癌、肝细胞癌或鼻咽癌。
98.权利要求59-67中任一项的方法，其中所述病症是自身免疫疾病。
99.权利要求98的方法，其中所述自身免疫疾病是多发性硬化症、1型糖尿病、类风湿性关节炎、硬皮病、克罗恩病、银屑病、系统性红斑狼疮(SLE)或溃疡性结肠炎。
100.权利要求59-99中任一项的方法，其中所述方法进一步包括施用另一种治疗剂或治疗。
101.权利要求100的方法，其中所述方法进一步包括施用手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法、抗血管生成剂或抗炎剂中的一种或多种。
102.前述任一项权利要求中的方法，其中已对所述受试者进一步施用或将施用免疫检查点抑制剂，以使所述哺乳动物接受能够抑制LAG-3信号传导的药剂和所述免疫检查点抑制剂。
103.权利要求102的方法，所述方法包括进一步施用一种、两种或三种免疫检查点抑制剂。
104.权利要求102或103的方法，其中免疫检查点抑制剂是以下的抑制剂：PD-1、TIM-3、CTLA-4、TIGIT、CEACAM、VISTA、BTLA、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7-H3(CD276)、B7-H4(VTCN1)、HVEM、KIR、A2aR、MHCI类、MHCII类、GALS、腺苷、TGFR、B7-H1、B7-H4(VTCN1)、OX-40、CD137、CD40、IDO或CSF1R。
105.权利要求103或104的方法，其中免疫检查点抑制剂是抑制以下的药剂：程序性死亡1蛋白(PD-1)信号传导、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(TIM-3)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)、吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)或集落刺激因子1受体(CSF1R)。
106.权利要求105的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抑制TIM-3的药剂。
107.权利要求106的方法，其中所述抑制TIM-3的药剂是小分子、核酸、多肽(例如抗体)、碳水化合物、脂质、金属、毒素或TIM-3结合剂。
108.权利要求107的方法，其中所述抑制TIM-3的药剂是TIM-3结合剂。
109.权利要求108的方法，其中所述TIM-3结合剂是抗体、抗体缀合物或其抗原结合片段。
110.权利要求109的方法，其中所述TIM-3结合剂是TSR-022。
111.权利要求105的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抑制PD-1的药剂。
112.权利要求111的方法，其中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：HT琼，M凯里，P鲍尔斯，DJ金，D博比列夫，S高希，B黄，D詹金斯，
申请(专利权)人：特沙诺有限公司，安奈普泰斯生物有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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