生物药物组合物和相关方法技术

本文所述的发明专利技术提供了包含抗PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生物药物组合物和相关方法
[0001]序列表
[0002]本申请含有已以ASCII格式电子提交的序列表，并在此通过引用整体并入。


[0003]本公开涉及包含抗PD
‑
1抗体的组合物以及用于治疗癌症或感染病况和病症的相关方法。
[0004]专利技术背景
[0005]程序性死亡1(PD
‑
1)(也称为程序性细胞死亡1)是有268个氨基酸的I型跨膜蛋白，最初是通过对经历细胞凋亡的小鼠T细胞系进行消减杂交来识别的。PD
‑
1是T细胞调节剂CD28/CTLA
‑
4家族的成员，在活化的T细胞、B细胞和髓系细胞上表达。
[0006]已经识别PD
‑
1的两种配体，PD配体1(PD
‑
L1)和PD配体2(PD
‑
L2)均属于B7蛋白超家族。PD
‑
L1在多种细胞类型中表达，该细胞类型包括肺、心脏、胸腺、脾和肾细胞。PD
‑
L1的表达在巨噬细胞和树突状细胞(DC)上反应于脂多糖(LPS)和GM
‑
CSF的处理而上调，并且在T细胞和B细胞上通过经由T细胞和B细胞受体的信号传导而上调。它还在多种鼠肿瘤细胞系中表达。相比之下，PD
‑
L2表明更受限制的表达模式，其主要由抗原呈递细胞(例如，树突细胞和巨噬细胞)和一些肿瘤细胞系表达。肿瘤中的高PD
‑
L1表达，无论是在肿瘤细胞、基质还是肿瘤微环境中的其他细胞上，都与不良的临床预后相关，这种不良预后可能是通过高PD
‑
L1表达在肿瘤中抑制效应T细胞和上调调节性T细胞(Treg)造成的。
[0007]PD
‑
1负向调节T细胞活化，这种抑制功能与细胞质结构域中基于免疫受体酪氨酸的开关基序(ITSM)相关。PD
‑
1缺乏也会导致自身免疫。在人中，PD
‑
1基因中的单个核苷酸多态性与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)、1型糖尿病(type 1diabetes)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)和多发性硬化症(multiple sclerosis)进展的高发病率相关。异常的PD
‑
1表达也与几种病理中的T细胞功能障碍有关，如肿瘤免疫逃避和慢性病毒感染。
[0008]先前的研究表明，PD
‑
1诱导的T细胞抑制也在抑制抗肿瘤免疫中发挥作用。例如，PD
‑
L1在多种人和小鼠肿瘤上表达，在肿瘤上PD
‑
1与PD
‑
L1的结合导致T细胞抑制和肿瘤免疫逃避和保护。肿瘤细胞的PD
‑
L1表达与其体外抗肿瘤T细胞裂解的抗性直接相关。PD
‑
1敲除小鼠对肿瘤挑战具有抵抗力，并且来自PD
‑
1敲除小鼠的T细胞在过继转移至荷瘤小鼠时对肿瘤排斥非常有效。使用单克隆抗体阻断PD
‑
1抑制信号可以增强小鼠的宿主抗肿瘤免疫，肿瘤中高水平的PD
‑
L1表达与许多人癌症类型的不良预后有关。
[0009]鉴于上述情况，已经开发了用于抑制PD
‑
1活性以治疗各种类型的癌症和用于免疫增强(例如，治疗感染性疾病)的策略。在这方面，已经开发了针对PD
‑
1的单克隆抗体用于治疗癌症。例如，纳武单抗(nivolumab)(也称为OPDIVO)是针对PD
‑
1的人IgG4单克隆抗体，其上市治疗黑色素瘤(melanoma)、非小细胞肺癌(non
‑
small cell lung cancer)或肾(肾脏细胞)癌。作为另一个实例，派姆单抗(pembrolizumab)(KEYTRUDA)是针对PD
‑
1的人源化IgG4单克隆抗体，已上市用于治疗一系列癌症，包括非小细胞肺癌、头颈癌、黑色素瘤和霍
奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)。此外，最近的证据表明，靶向PD
‑
1的疗法可能会增强针对病原体，如HIV，的免疫反应。抗PD
‑
1抗体描述于WO2014/179664、WO2018/085468和WO2018/129559中。
[0010]专利技术概述
[0011]根据本专利技术的一方面，提供了包含抗PD
‑
1抗体的氧化变体的组合物，其中该氧化变体包含重链氨基酸序列以及轻链氨基酸序列，该重链氨基酸序列包含SEQ ID NO:1的CDRH1、SEQ ID NO:2的CDRH2和SEQ ID NO:3的CDRH3，该轻链氨基酸序列包含SEQ ID NO:4的CDRL1、SEQ ID NO:5的CDRL2和SEQ ID NO:6的CDRL3；其中该组合物包含≤65％的氧化变体。
[0012]根据本专利技术的进一步方面，提供了包含抗PD
‑
1抗体的聚集变体的组合物，其中该聚集变体包含重链序列以及轻链序列，该重链序列包含SEQ ID NO：1的CDRH1、SEQ ID NO：2的CDRH2和SEQ ID NO:3的CDRH3，该轻链序列包含SEQ ID NO:4的CDRL1、SEQ ID NO:5的CDRL2和SEQ ID NO:6的CDRL3；其中该组合物包含≤36％的聚集变体。
[0013]根据本专利技术的进一步方面，提供了组合物，该组合物包含具有SEQ ID NO:9的重链序列和SEQ ID NO:10的轻链序列的抗体，其中该组合物包含(i)≤65％的氧化变体；和/或(ii)≤36％的聚集变体。
[0014]根据本专利技术的进一步方面，提供了包含抗PD
‑
1抗体的带电变体的组合物，该抗体包含重链氨基酸序列以及轻链氨基酸序列，该重链氨基酸序列包含SEQ ID NO:1的CDRH1、SEQ ID NO:2的CDRH2和SEQ ID NO:3的CDRH3，该轻链氨基酸序列包含SEQ ID NO:4的CDRL1、SEQ ID NO:5的CDRL2和SEQ ID NO:6的CDRL3；其中该组合物包含：≤100％的酸性变体；和/或≤35％的碱性变体；和/或≥1％的主要同种型。
[0015]根据本专利技术的进一步方面，提供了包含抗PD
‑
1抗体的带电变体的组合物，该抗体包含重链氨基酸序列以及轻链氨基酸序列，该重链氨基酸序列包含SEQ ID NO:1的CDRH1、SEQ ID NO:2的CDRH2和SEQ ID NO:3的CDRH3，该轻链氨基酸序列包含SEQ ID NO:4的CDRL1、SEQ ID NO:5的CDRL2和SEQ ID NO:6的CDRL3；其中该组合物包含：10
‑
97％的酸性变体；和/或0.1
‑
35％的碱性变体；和/或2
‑
80％本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.组合物，其包含抗PD
‑
1抗体的氧化变体，其中所述氧化变体包含重链氨基酸序列以及轻链氨基酸序列，所述重链氨基酸序列包含SEQ ID NO：1的CDRH1、SEQ ID NO：2的CDRH2和SEQ ID NO:3的CDRH3，所述轻链氨基酸序列包含SEQ ID NO:4的CDRL1、SEQ ID NO:5的CDRL2和SEQ ID NO:6的CDRL3；其中所述组合物包含≤65％的氧化变体。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述氧化变体包含在SEQ ID NO：1
‑
6任一个中的甲硫氨酸和/或色氨酸残基处的氧化。3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述氧化变体包含在以下处的氧化中的一种或组合：CDRH1的M34、CDRH3的M103和/或CDRL2的W50。4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含以下的一种或组合：在CDRH1的M34处≤21％的氧化，在CDRH3的M103处≤64％的氧化，和/或在CDRL2的W50处≤34％的氧化。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述抗体包含与SEQ ID NO：7的氨基酸序列至少约90％相同的重链可变区和/或与SEQ ID NO:8的氨基酸序列至少约90％相同的轻链可变区。6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述抗体与SEQ ID NO：9的重链氨基酸序列至少约90％相同和/或与SEQ ID NO：10的轻链氨基序列至少约90％相同。7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述抗体包含SEQ ID NO:9的重链序列和SEQ ID NO:10的轻链序列。8.根据权利要求6或7所述的组合物，其中所述组合物包含以下的一种或组合：在SEQ ID NO：9的M248处≤65％的氧化，在SEQ ID NO：9的M354处≤65％的氧化和/或在SEQ ID NO:9的M424处≤65％的氧化。9.组合物，其包含抗PD
‑
1抗体的聚集变体，其中所述聚集变体包含重链序列以及轻链序列，所述重链序列包含SEQ ID NO:1的CDRH1、SEQ ID NO:2的CDRH2和SEQ ID NO:3的CDRH3，所述轻链序列包含SEQ ID NO:4的CDRL1、SEQ ID NO:5的CDRL2和SEQ ID NO:6的CDRL3；其中所述组合物包含≤36％的聚集变体。10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述抗体包含SEQ ID NO:9的重链序列和SEQ ID NO:10的轻链序列。11.组合物，其包含具有SEQ ID NO:9的重链序列和SEQ ID NO:10的轻链序列的抗体，其中所述组合物包含(i)≤65％的氧化变体；和/或(ii)≤36％的聚集变体。12.组合物，其包含抗PD
‑
1抗体的带电变体，所述抗PD
‑
1抗体包含重链氨基酸序列以及轻链氨基酸序列，所述重链氨基酸序列包含SEQ ID NO:1的CDRH1、SEQ ID NO:2的CDRH2和SEQ ID NO:3的CDRH3，所述轻链氨基酸序列包含SEQ ID NO:4的CDRL1、SEQ ID NO:5的CDRL2和SEQ ID NO:6的CDRL3；其中所述组合物包含：≤100％的酸性变体；和/或≤35％的碱性变体；和/或≥1％的主要同种型。13.组合物，其包含抗PD
‑
1抗体的带电变体，所述抗PD
‑
1抗体包含重链氨基酸序列以及轻链氨基酸序列，所述重链氨基酸序列包含SEQ ID NO:1的CDRH1、SEQ ID NO:2的CDRH2和SEQ ID NO:3的CDRH3，所述轻链氨基酸序列包含SEQ ID NO:4的CDRL1、SEQ ID NO:5的CDRL2和SEQ ID NO:6的CDRL3；其中所述组合物包含：10
‑
97％的酸性变体；和/或0.1
‑
35％的碱性变体；和/或2
‑
80％的主要同种型。
14.组合物，其包含抗PD
‑
1抗体的带电变体，所述抗PD
‑
1抗体包含重链氨基酸序列以及轻链氨基酸序列，所述重链氨基酸序列包含SEQ ID NO:1的CDRH1、SEQ ID NO:2的CDRH2和SEQ ID NO:3的CDRH3，所述轻链氨基酸序列包含SEQ ID NO:4的CDRL1、SEQ ID NO:5的CDRL2和SEQ ID NO:6的CDRL3；其中所述组合物包含：≤35％的酸性变体；和/或≤5％的碱性变体；和/或≥55％的主要同种型。15.根据权利要求12至14中任一项所述的组合物，其中所述组合物的百分比酸性变体、百分比碱性变体和百分比主要同种型使用毛细管等电聚焦来确定。16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含脱酰胺变体。17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述脱酰胺变体包含选自以下的脱酰胺残基：天冬氨酸残基、琥珀酰亚胺
‑
天冬氨酸残基或异天冬氨酸残基。18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述脱酰胺变体在SEQ ID NO:9的N380和/或N385处包含多达100％的脱酰胺。19.根据权利要求17或18所述的组合物，其中所述脱酰胺变体包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12或SEQ ID NO:13的序列。20.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含异构化变体。21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述组合物在SEQ ID NO:9的D147处包含多达100％的异构化。22.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含多达100％的重链N端焦谷氨酸变体和/或多达100％的重链C端赖氨酸裂解变体。23.组合物，其包含抗体，所述抗体包含重链序列以及轻链序列，所述重链序列具有选自SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和/或SEQ ID NO:13的序列中的一种或组合，所述轻链序列为SEQ ID NO:10，其中所述组合物包含≤64％的氧化变体。24.组合物，其包含抗体，所述抗体包含重链序列以及轻链序列，所述重链序列具有选自SEQ ID NO:9、SEQ ID N...

【专利技术属性】
技术研发人员：K尼伦，M张，
申请(专利权)人：特沙诺有限公司，
类型：发明
国别省市：